The role of epigenetic modification in pathogenesis of diminished ovarian reserve

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Diminished ovarian reserve (DOR) is characterized by a decrease in the number and quality of oocytes. The pathogenesis of DOR remains unclear, which makes this condition one of the most challenging problems in the field of infertility treatment and assisted reproductive technologies. The development of the oocyte is directly dependent on its “molecular dialog” with granulosa cells; therefore, studies of the epigenetic mechanisms underlying DOR are primarily focused on detailing, clarifying, and identifying epigenetic changes induced by hormones and other extracellular molecules not only in oocytes but also in ovarian granulosa cells.

This review provides a detailed analysis of various factors that play a role in the pathogenesis of DOR, including epigenetic modifications such as DNA methylation, N6-methyladenosine (m6A) modifications and changes in the expression levels of long non-coding RNAs and microRNAs in granulosa cells and oocytes in DOR. These epigenetic changes affect the biological functions of cells by controlling the expression of protein-coding genes and thus all intracellular signaling pathways responsible for oocyte development. This review examines the role of epigenetic alterations in DOR, providing new insights into its pathogenesis and clinical diagnosis. In addition, the article discusses the possibility of potential application of targeting epigenetic modifications for the therapeutic correction of DOR.

Conclusion: The data presented in the review make it possible to clarify the characteristics of DOR pathogenesis and the impact of epigenetic modifications on the processes of folliculogenesis and oogenesis. The study of epigenetic regulation has been gaining the attention of more and more scientists around the world. This suggests that future research will identify new epigenetic factors related to DOR. Epigenetic modifications may become new diagnostic markers for assessing ovarian function, and their analogues or inhibitors may be used as targeted therapies in the future.

About the authors

Polina O. Patskova

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: p_patskova@oparina4.ru
ORCID iD: 0009-0005-6805-2944

PhD student, 1st Gynecological Departament of the Institute of Reproductive Medicine

Russian Federation, Moscow

Tatiana S. Amyan

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: t_amyan@oparina4.ru
ORCID iD: 0009-0004-3772-2346

PhD, gynaecologist, 1st Gynecological Departament of the Institute of Reproductive Medicine

Russian Federation, Moscow

Natalia A. Krasnova

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: n_krasnova@oparina4.ru

PhD, Associate Professor at the Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology and Reproductology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, gynaecologist at the 1st Gynecological Departament of the Institute of Reproductive Medicine

Russian Federation, Moscow

Angelika V. Timofeeva

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: v_timofeeva@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-2324-9653

PhD (Bio), Head of the Laboratory of Applied Transcriptomics

Russian Federation, Moscow

Alla A. Gavisova

Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia

Email: a_gavisova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-4700-2786
Russian Federation, Moscow

References

  1. Li L., Sun B., Wang F., Zhang Y., Sun Y. Which factors are associated with reproductive outcomes of DOR patients in ART cycles: an eight-year retrospective study. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022;.13:.796199. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.796199
  2. Parasar P., Ozcan P., Terry K.L. Endometriosis: epidemiology, diagnosis and clinical management. Curr. Obs. Gynecol. Rep. 2017; 6(1): 34-41. https://dx.doi.org/10.1007/s13669-017-0187-1
  3. Wilkinson A.L., Zorzan I., Rugg-Gunn P.J. Epigenetic regulation of early human embryo development. Cell Stem Cell. 2023; 30(12): 1569-84. https:// dx.doi.org/10.1016/j.stem.2023.09.010.
  4. Wang J., Sun X., Yang Z., Li S., Wang Y., Ren R. et al. Epigenetic regulation in premature ovarian failure: a literature review. Front. Physiol. 2023; 13: 998424. https://dx.doi.org/10.3389/fphys.2022.998424
  5. Stringer J.M., Alesi L.R., WinshipK A.L., Hutt J. Beyond apoptosis: Evidence of other regulated cell death pathways in the ovary throughout development and life. Hum. Reprod. Update. 2023; 29(4): 434-56. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmad005
  6. Miranda-Furtado C.L., Luchiari H.R., Chielli Pedroso D.C., Kogure G.S., Caetano L.C., Santana B.A. et al. Skewed X-chromosome inactivation and shorter telomeres associate with idiopathic premature ovarian insufficiency. Fertil. Steril. 2018; 110(3): 476-85.e1. https://dx.doi.org/10.1016/ j.fertnstert.2018.04.017
  7. Howard J.A., Hart K.N., Thompson T.B. Molecular mechanisms of AMH signaling. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 13: 927824. https:// dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.927824
  8. Omrizadeh M., Mokhtari P., Eftekhari-Yazdi P., ChekiniA Z., Meybodi M. Altered expression of GDF9 and BMP15 genes in Granulosa cells of diminished ovarian reserve patients: a case-control study. Cell J. 2022; 24(9): 540-5. https:// dx.doi.org/10.22074/cellj.2022.8077
  9. Alberico H.C., Woods D.C. Role of granulosa cells in the aging ovarian landscape: a focus on mitochondrial and metabolic function. Front. Physiol. 2022; 12: 800739. https://dx.doi.org/10.3389/ fphys.2021.800739
  10. Boucret L., Chao de la Barca J.M., Moriniere C., Desquiret V., Ferre-L'Hotellier V., Descamps P. et al. Relationship between diminished ovarian reserve and mitochondrial biogenesis in cumulus cells. Hum. Reprod. 2015; 30(7): 1653-64. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dev114
  11. Chen X., Tang Z., Guan H., Xia H., Gu C., Xu Y. et al. Rapamycin maintains the primordial follicle pool and protects ovarian reserve against cyclophosphamide-induced damage. J. Reprod. Dev. 2022; 68(4): 287-94. https:// dx.doi.org/10.1262/jrd.2022-001
  12. Niu W., Spradling A.C. Two distinct pathways of pregranulosa cell differentiation support follicle formation in the mouse ovary. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2020; 117(33): 20015-26. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.2005570117
  13. Liu A., Shen H., Li Q., He J., Wang B., Du W. et al. Determination of tryptophan and its indole metabolites in follicular fluid of women with diminished ovarian reserve. Sci. Rep. 2023; 13(1): 17124. https://dx.doi.org/10.1038/ s41598-023-44335-9
  14. Kelley N., Jeltema D., Duan Y., He Y. The NLRP3 inflammasome: an overview of mechanisms of activation and regulation. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(13): 3328. https://dx.doi.org/10.3390/ijms20133328
  15. Navarro-Pando J.M., Alcocer-Gómez E., Castejón-Vega B., Navarro-Villarán E., Condés-Hervás M., Mundi-Roldan M. et al. Inhibition of the NLRP3 inflammasome prevents ovarian aging. Sci. Adv. 2021; 7(1): eabc7409. https://dx.doi.org/10.1126/sciadv.abc7409
  16. Lliberos C., Liew S.H., Mansell A., Hutt K.J. The inflammasome contributes to depletion of the ovarian reserve during aging in mice. Front. Cell Dev. Biol. 2020; 8: 628473. https://dx.doi.org/10.3389/fcell.2020.628473
  17. Сыркашева А.Г., Долгушина Н.В., Яроцкая Е.Л. Влияние антропогенных химических веществ на репродукцию. Акушерство и гинекология. 2018; 3: 16-21. [Syrkasheva A.G., Dolgushina N.V., Yarotskaya E.L. The effect of anthropogenic chemicals on reproduction. Obstetrics and Gynecology. 2018; (3): 16-21 (in Russian). https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.3.16-21
  18. Сыркашева А.Г., Киндышева С.В., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е., Долгушина Н.В. Бисфенол А в организме пациенток с бесплодием: влияние на результаты программ вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2021; 5: 113-20. [Syrkasheva A.G., Kindysheva S.V., Starodubtseva N.L., Frankevich V.E., Dolgushina N.V. Bisphenol A in infertile patients: impact on assisted reproductive technologies outcomes. Obstetrics and Gynecology. 2021; (5): 113-20 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.5.113-120
  19. Buratini J., Dellaqua T.T., Dal Canto M., Marca A.L., Carone D., Mignini Renzini M. et al. The putative roles of FSH and AMH in the regulation of oocyte developmental competence: from fertility prognosis to mechanisms underlying age-related subfertility. Hum. Reprod. Update. 2022; 28(2): 232-54. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmab044
  20. Olsen K.W., Castillo-Fernandez J., Chan A.C., la Cour Freiesleben N., Zedeler A., Bungum M. et al. Identification of a unique epigenetic profile in women with diminished ovarian reserve. Fertil. Steril. 2021; 115(3): 732-41. https:// dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.09.009
  21. Yilmaz B., Terekeci H., Sandal S., Kelestimur F. Endocrine disrupting chemicals: exposure, effects on human health, mechanism of action, models for testing and strategies for prevention. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2020; 21(1): 127-47. https://dx.doi.org/10.1007/s11154-019-09521-z
  22. Chen Y., Sun Y., Zhao A., Cai X., Yu A., Xu Q. et al. Arsenic exposure diminishes ovarian follicular reserve and induces abnormal steroidogenesis by DNA methylation. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2022; 241(Pt.3): 113816. https:// dx.doi.org/10.1016/j.ecoenv.2022.113816
  23. Hughes C.H.K., Smith O.E., Meinsohn M.C., Brunelle M., Gévry N., Murphy B.D. Steroidogenic factor 1 (SF-1; Nr5a1) regulates the formation of the ovarian reserve. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2023; 120(32): e2220849120. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.2220849120
  24. Uehara R., Au Yeung W.K., Toriyama K., Ohishi H., Kubo N., Toh H. et al. The DNMT3A ADD domain is requireed for efficient de novo DNA methylation and maternal imprinting in mouse oocytes. PLOS Genet. 2023; 19(8): e1010855. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1010855
  25. Uysal F., Sukur G., Bozdemir N., Cinar O. Unveiling the impact of DNA methylation machinery: Dnmt1 and Dnmt3a in orchestrating oocyte development and cellular homeostasis. Genesis. 2024; 62(1): e23579. https://dx.doi.org/10.1002/dvg.23579
  26. Qian Y., Tu J., Tang N.L., Kong G.W., Chung J.P., Chan W.Y. et al. Dynamic changes of DNA epigenetic marks in mouse oocytes during natural and accelerated aging. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2015; 67: 121-7. https:// dx.doi.org/10.1016/j.biocel.2015.05.005
  27. Zhang X.J., Han B.B., Shao Z.Y., Yan R., Gao J., Liu T. et al. Auto-suppression of Tet dioxygenases protects the mouse oocyte genome from oxidative demethylation. Nat. Struct. Mol. Biol. 2024; 31(1): 42-53. https:// dx.doi.org/10.1038/s41594-023-01125-1
  28. Hou G.Q., Sun Y. Maternal ageing causes changes in DNA methylation and gene expression profiles in mouse oocytes. Zygote. 2020; 1-7. https:// dx.doi.org/10.1017/S0967199420000143
  29. Iyer M.K., Niknafs Y.S., Malik R., Singhal U., Sahu A., Hosono Y. et al. The landscape of long noncoding RNAs in the human transcriptome. Nat. Genet. 2015; 47(3): 199-208. https://dx.doi.org/10.1038/ng.3192
  30. Wang Y.L., Chen L. Organization and function of paraspeckles. Essays Biochem. 2020; 64(6): 875-82. https://dx.doi.org/10.1042/EBC20200010
  31. Elias-Lopez A.L., Vazquez-Mena O., Sferruzzi-Perri A.N. Mitochondrial dysfunction in the offspring of obese mothers and it’s transmission through damaged oocyte mitochondria: Integration of mechanisms. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis. Dis. 2023; 1869(7): 166802. https://dx.doi.org/10.1016/ j.bbadis.2023.166802
  32. Zhao M., Liu S., Wang Y., Lv K., Lou P., Zhou P. et al. The mitochondria–paraspeckle axis regulates the survival of transplanted stem cells under oxidative stress conditions. Theranostics. 2024; 14(4): 1517-33. https:// dx.doi.org/10.7150/thno.88764
  33. Adu-Gyamfi E.A., Cheeran E.A., Salamah J., Lee B.K. Long noncoding RNA H19 in ovarian biology and placenta development. Cell Biochem. Funct. 2024; 42(1): e3907. https://dx.doi.org/10.1002/cbf.3907
  34. Qin C., Xia X., Fan Y., Jiang Y., Chen Y., Zhang N. et al. A novel, noncoding-RNA-mediated, post-transcriptional mechanism of anti-mullerian hormone regulation by the H19/let-7 axis. Biol. Reprod. 2019; 100(1): 101-11. https://dx.doi.org/10.1093/biolre/ioy172
  35. Zhang T., Zhang J., Yang G., Hu J., Wang H., Jiang R. et al. Long non-coding RNA PWRN1 affects ovarian follicular development by regulating the function of granulosa cells. Reprod. Biomed. Online. 2024; 48(5): 103697. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103697
  36. Lu T.X., Rothenberg M.E. MicroRNA. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 141(4): 1202-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2017.08.034
  37. Hong L., Peng S., Li Y., Fang Y., Wang Q., Klausen C. et al. miR-106a increases granulosa cell viability and is downregulated in women with diminished ovarian reserve. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018; 103(6): 2157-66. https:// dx.doi.org/10.1210/jc.2017-02344
  38. Ju W., Zhao S., Wu H., Yu Y., Li Y., Liu D. et al. miR-6881-3p contributes to diminished ovarian reserve by regulating granulosa cell apoptosis by targeting SMAD4. Reprod. Biol. Endocrinol. 2024; 22(1): 17. https://dx.doi.org/10.1186/s12958-024-01189-8
  39. Wei C., Xiang S., Yu Y., Song J., Zheng M., Lian F. miR-221-3p regulates apoptosis of ovarian granulosa cells via targeting FOXO1 in older women with diminished ovarian reserve (DOR). Mol. Reprod. Dev. 2021; 88(4): 251-60. https://dx.doi.org/10.1002/mrd.23457
  40. Li H., Wang X., Mu H., Mei Q., Liu Y., Min Z. et al. miR-484 contributes to diminished ovarian reserve by regulating granulosa cell function via YAP1-mediated mitochondrial function and apoptosis. Int. J. Biol. Sci. 2022; 18(3): 1008-21. https://dx.doi.org/10.7150/ijbs.68028
  41. Шамина М.А., Тимофеева А.В., Калинина Е.А. Малые некодирующие РНК и их потенциальная роль в оценке фертильности супружеской пары в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2019; 11: 33-9. [Shamina M.A., Timofeeva A.V., Kalinina E.A. Small non-coding RNAs and their potential role in assessing the fertility of a married couple in assisted reproductive technology programs. Obstetrics and Gynecology. 2019; 11: 33-9 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.1856/aig.2019.11.33-39
  42. Liu C., Li L., Yang B., Zhao Y., Dong X., Zhu L. et al. Transcriptome-wide N6-methyladenine methylation in granulosa cells of women with decreased ovarian reserve. BMC Genomics. 2022; 23(1): 240. https://dx.doi.org/10.1186/s12864-022-08462-3
  43. Zhang J.N., Wang R.T., Klinger F.G., Cheng S.F., Shen W., Sun X.F. RNA m6A dynamic modification mediated by nucleus-localized FTO is involved in follicular reserve. Zool. Res. 2024; 45(2): 415-28. https://dx.doi.org/10.24272/ j.issn.2095-8137.2023.236
  44. Gan X., Dai Z., Ge C., Yin H., Wang Y., Tan J. et al. FTO promotes liver inflammation by suppressing m6A mRNA methylation of IL-17RA. Front. Oncol. 2022; 12: 989353. https://dx.doi.org/10.3389/fonc.2022.989353
  45. Li B., Du M., Sun Q., Cao Z., He H. m⁶ A demethylase Fto regulates the TNF-α-induced inflammatory response in cementoblasts. Oral Dis. 2023; 29(7): 2806-15. https://dx.doi.org/10.1111/odi.14396
  46. Huang B., Ding C., Zou Q., Wang W., Li H. Cyclophosphamide regulates N6-Methyladenosine and m6A RNA enzyme levels in human granulosa cells and in ovaries of a premature ovarian aging mouse model. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019; 10: 415. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2019.00415

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».