Экспрессия компонентов SMAD-зависимого сигнального пути в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия при доброкачественных заболеваниях тела матки

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Гиперпластические процессы эндометрия, включая полипы эндометрия и гиперплазию эндометрия, являются одними из наиболее распространенных патологий женской репродуктивной системы. Современные исследования патогенеза гиперпластических изменений акцентируют внимание на молекулярных механизмах, регулирующих клеточную пролиферацию и апоптоз. Среди ключевых сигнальных путей особую роль играет сигнальный путь трансформирующего фактора роста (TGF-β), который регулирует процессы клеточного роста, дифференцировки и апоптоза через SMAD-зависимые и SMAD-независимые каскады.

Цель: Уточнение патогенетических аспектов развития гиперпластических процессов эндометрия в сочетании с доброкачественными поражениями тела матки (лейомиома тела матки и аденомиоз) с помощью изучения экспрессии компонентов SMAD-зависимого TGF-β сигнального пути.

Материалы и методы: Проведено комплексное обследование 90 пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия (1-я группа, n=15), полипом эндометрия (2-я группа, n=15), полипом эндометрия и миомой матки (3-я группа, n=15), полипом эндометрия и аденомиозом (4-я группа, n=15), гиперплазией эндометрия и миомой матки (5-я группа, n=15) и гиперплазией эндометрия и аденомиозом (6-я группа, n=15). Были оценены клинико-лабораторные, инструментальные данные, морфологические и иммуногистохимические особенности эндометрия до и после хирургического лечения.

Результаты: Выявлено, что экспрессия компонентов TGF-β сигнального пути значимо повышается при гиперпластических процессах эндометрия, особенно в сочетании с аденомиозом и лейомиомой матки. Также установлена корреляция между уровнями экспрессии компонентов пути и клинико-морфологическими характеристиками, что подтверждает важность TGF-β в патогенезе гиперпластических процессов.

Заключение: Исследование показало, что сигнальный путь TGF-β, особенно его SMAD-зависимый каскад, играет важную роль в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия. Эти данные подтверждают значимость компонентов TGF-β сигнального пути как потенциальных диагностических маркеров, а также подчеркивают необходимость дальнейших исследований для разработки эффективных таргетных подходов в лечении и профилактике рецидивов гиперпластических процессов эндометрия.

Об авторах

Рита Мисаковна Саркисян

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: ritamisakovna@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4097-5537

Аспирант

Россия, 117997, Москва ул. Академика Опарина, д. 4

Татьяна Юрьевна Гаврилова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: t_gavrilova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-7424-4292

доктор медицинских наук, акушер-гинеколог, гинекологическое отделение

Россия, 117997, Москва ул. Академика Опарина, д. 4

Александра Вячеславовна Асатурова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: a.asaturova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8739-5209

доктор медицинских наук, заведующая 1-м патологоанатомическим отделением

Россия, 117997, Москва ул. Академика Опарина, д. 4

Лейла Владимировна Адамян

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Email: adamyanleila@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3253-4512

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе, главный внештатный специалист по гинекологии Минздрава России, заведующая кафедрой репродуктивной медицины и хирургии факультета постдипломного образования

Россия, 117997, Москва ул. Академика Опарина, д. 4; 127006, Москва, ул. Долгоруковская, 4

Список литературы

  1. Адамян Л.В., ред. Сочетанные доброкачественные опухоли и гиперпластические процессы матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия). Клинические рекомендации по ведению больных. М.; 2015. [Adamyan L.V., ed. Combined benign tumors and hyperplastic processes of the uterus (fibroids, adenomyosis, endometrial hyperplasia). Clinical guidelines for patient management. Moscow; 2015. (in Russian)].
  2. Собивчак М.С., Протасова А.Э., Раскин Г.А., Кавун А.М. Клинико-морфологические особенности гиперпластических процессов эндометрия у пациенток разных возрастных групп. Онкогинекология. 2021; 4: 27-34. [Sobivchyak M.S., Protasova A.E., Raskin G.A., Kavun A.M. Clinical and morphological features of hyperplastic processes of the endometrium in patients of different age groups. Oncogynecology. 2021; (4): 27-34. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.52313/22278710_2021_4_27.
  3. Думановская М.Р., Чернуха Г.Е., Табеева Г.И., Асатурова А.В. Гиперплазия эндометрия: поиск оптимальных решений и стратегий. Акушерство и гинекология. 2021; 4: 23-31. [Dumanovskaya M.R., Chernukha G.E., Tabeeva G.I., Asaturova A.V. Endometrial hyperplasia: search for optimal solutions and strategies. Obstetrics and Gynecology. 2021; (4): 23-31 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.4.23-31.
  4. Liu J., Liang Y., Ouyang J., Yang S. Analysis of risk factors and model establishment of recurrence after endometrial polypectomy. Ann. Palliat. Med. 2021; 10(11): 11628-34. https://dx.doi.org/10.21037/apm-21-2747.
  5. Ciscato A., Zare S.Y., Fadare O. The significance of recurrence in endometrial polyps: a clinicopathologic analysis. Hum. Pathol. 2020; 100: 38-44. https://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2020.03.005.
  6. Eritja N., Felip I., Dosil M.A., Vigezzi L., Mirantes C., Yeramian A. et al. A Smad3-PTEN regulatory loop controls proliferation and apoptotic responses to TGF-β in mouse endometrium. Cell. Death Differ. 2017; 24(8): 1443-58. https://dx.doi.org/10.1038/cdd.2017.73.
  7. Aashaq S., Batool A., Mir S.A., Beigh M.A., Andrabi K.I., Shah Z.A. TGF-β signaling: A recap of SMAD-independent and SMAD-dependent pathways. J. Cell Physiol. 2022; 237(1): 59-85. https://dx.doi.org/10.1002/jcp.30529.
  8. Gold L.I., Saxena B., Mittal K.R., Marmor M., Goswami S., Nactigal L. et al. Increased expression of transforming growth factor beta isoforms and basic fibroblast growth factor in complex hyperplasia and adenocarcinoma of the endometrium: evidence for paracrine and autocrine action. Cancer Res. 1994; 54(9): 2347-58.
  9. Faraji A., Shamsadinimoghadam R., Jahromi M.A., Namazi N. TGF-β1 role in uterine leiomyoma and endometrial polyp: an insight to drug-based treatment instead of surgical techniques. Obstet. Gynecol. Sci. 2021; 64(1): 107-13. https://dx.doi.org/10.5468/ogs.20191.
  10. Ito I., Hanyu A., Wayama M., Goto N., Katsuno Y., Kawasaki S. et al. Estrogen inhibits transforming growth factor beta signaling by promoting Smad2/3 degradation. J. Biol. Chem. 2010; 285(19): 14747-55. https:// dx.doi.org/10.1074/jbc.M109.093039.
  11. Wilson M.R., Reske J.J., Holladay J., Wilber G.E., Rhodes M., Koeman J. et al. ARID1A and PI3-kinase pathway mutations in the endometrium drive epithelial transdifferentiation and collective invasion. Nat. Commun. 2019; 10(1): 3554. https://dx.doi.org/10.1038/s41467-019-11403-6.
  12. Pavlidou A., Vlahos N.F. Molecular alterations of PI3K/Akt/mTOR pathway: a therapeutic target in endometrial cancer. ScientificWorldJournal. 2014; 2014: 709736. https://dx.doi.org/10.1155/2014/709736.
  13. Кондриков Н.И., Силакова А.В. Гиперпластические изменения и предраковые состояния эндометрия: вопросы терминологии и классификации. Архив патологии. 2010; 1: 60-2. [Kondrikov N.I., Silakova A.V. Hyperplastic changes and precancerous endometrial: issues of terminology and classification. Arkhiv Pathologii. 2010; 1: 60-2. (in Russian)].
  14. Mohamed M.Z., Baky M.A.E., Hassan O.A., Mohammed H.H., Abdel-Aziz A.M. PTEN/PI3K/VEGF signaling pathway involved in the protective effect of xanthine oxidase inhibitor febuxostat against endometrial hyperplasia in rats. Hum. Exp. Toxicol. 2020; 39(9): 1224-34. https:// dx.doi.org/10.1177/0960327120914977
  15. Supriya A., Kiran A.V.V.V.R., Krishnamurthy P.T. Adipokine modulation in endometrial hyperplasia by polyunsaturated fatty acids. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. 2024; 15(3): 237-52. https:// dx.doi.org/10.1177/0976500X241259578.
  16. Zhao J., Hu Y., Zhao Y., Chen D., Fang T., Ding M. Risk factors of endometrial cancer in patients with endometrial hyperplasia: implication for clinical treatments. BMC Womens Health. 2021; 21(1): 312. https://dx.doi.org/10.1186/s12905-021-01452-9.
  17. Cousins F.L., Filby C.E., Gargett C.E. Endometrial stem/progenitor cells-their role in endometrial repair and regeneration. Front. Reprod. Health. 2022; 3: 811537. https://dx.doi.org/10.3389/frph.2021.81153.
  18. Tempest N., Maclean A., Hapangama D.K. Endometrial stem cell markers: current concepts and unresolved questions. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(10): 3240. https://dx.doi.org/10.3390/ijms19103240.
  19. Gurung S., Ulrich D., Sturm M., Rosamilia A., Werkmeister J.A., Gargett C.E. Comparing the effect of TGF-β receptor inhibition on human perivascular mesenchymal stromal cells derived from endometrium, bone marrow and adipose tissues. J. Pers. Med. 2020; 10(4): 261. https://dx.doi.org/10.3390/jpm10040261.
  20. Lucciola R., Vrljicak P., Gurung S., Filby C., Darzi S., Muter J. et al. Impact of sustained transforming growth factor-β receptor inhibition on chromatin accessibility and gene expression in cultured human endometrial MSC. Front. Cell. Dev. Biol. 2020; 8: 567610. https://dx.doi.org/10.3389/fcell.2020.567610.
  21. Korkut A., Zaidi S., Kanchi R.S., Rao S., Gough N.R., Schultz A. et al.; Cancer Genome Atlas Research Network; Weinstein J.N., Mishra L., Akbani R. A pan-cancer analysis reveals high-frequency genetic alterations in mediators of signaling by the TGF-β superfamily. Cell. Syst. 2018; 7(4): 422-437.e7. https://dx.doi.org/10.1016/j.cels.2018.08.010.
  22. Akimoto Y., Fujii W., Naito K., Sugiura K. The effect of ACVR1B/TGFBR1/ACVR1C signaling inhibition on oocyte and granulosa cell development during in vitro growth culture. J. Reprod. Dev. 2023; 69(5): 270-8. https:// dx.doi.org/10.1262/jrd.2023-041.
  23. Li Q., Agno J.E., Edson M.A., Nagaraja A.K., Nagashima T., Matzuk M.M. Transforming growth factor β receptor type 1 is essential for female reproductive tract integrity and function. PLoS Genet. 2011; 7(10): e1002320. https:// dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1002320.
  24. Soyal S.M., Mukherjee A., Lee K.Y., Li J., Li H., DeMayo F.J. et al. Cre-mediated recombination in cell lineages that express the progesterone receptor. Genesis. 2005; 41(2): 58-66. https://dx.doi.org/10.1002/gene.20098.
  25. Kriseman M., Monsivais D., Agno J., Masand R.P., Creighton C.J., Matzuk M.M. Uterine double-conditional inactivation of Smad2 and Smad3 in mice causes endometrial dysregulation, infertility, and uterine cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2019; 116(9): 3873-82. https://dx.doi.org/10.1073/ pnas.1806862116.
  26. Inagaki N., Ung L., Otani T., Wilkinson D., Lopata A. Uterine cavity matrix metalloproteinases and cytokines in patients with leiomyoma, adenomyosis or endometrial polyp. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003; 111(2): 197-203. https://dx.doi.org/10.1016/s0301-2115(03)00244-6.
  27. Kishi Y., Shimada K., Fujii T., Uchiyama T., Yoshimoto C., Konishi N. et al. Phenotypic characterization of adenomyosis occurring at the inner and outer myometrium. PLoS One. 2017; 12(12): e0189522. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0189522.
  28. Jacobo A., Borges R.F., de Souza C.A.B., Genro V.K., Cunha-Filho J.S. Transforming growth factor beta-1 (TGF-β1) expression in patients with adenomyosis. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2024; 46: e-rbgo31. https:// dx.doi.org/10.61622/rbgo/2024rbgo31.
  29. Liu F.S., Chen J.T., Hsieh Y.T., Ho E.S., Hung M.J., Lu C.H. et al. Loss of Smad4 protein expression occurs infrequently in endometrial carcinomas. Int. J. Gynecol. Pathol. 2003; 22(4): 347-52. https://dx.doi.org/10.1097/ 01.pgp.0000092131.88121.0a.
  30. Richards E.G., El-Nasharb S.A., Schoolmeester J.K., Hopkins M.R., Famuyide A.O., Daftary G.S. Adenomyosis is associated with diminished endometrial expression of bone morphogenetic proteins BMPR1B and SMAD4. Fertil. Steril. 2016; 106(3): e211. https://dx.doi.org/10.1016/ j.fertnstert.2016.07.608.
  31. Salama S.A., Diaz-Arrastia C.R., Kilic G.S., Kamel M.W. 2-Methoxyestradiol causes functional repression of transforming growth factor β3 signaling by ameliorating Smad and non-Smad signaling pathways in immortalized uterine fibroid cells. Fertil. Steril. 2012; 98(1): 178-84. https://dx.doi.org/10.1016/ j.fertnstert.2012.04.002.
  32. Chegini N., Luo X., Ding L., Ripley D. The expression of Smads and transforming growth factor beta receptors in leiomyoma and myometrium and the effect of gonadotropin releasing hormone analogue therapy. Mol. Cell. Endocrinol. 2003; 209: 9-16. https://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2003.08.007.
  33. Dai J.L., Schutte M., Bansal R.K., Wilentz R.E., Sugar A.Y., Kern S.E. Transforming growth factor-beta responsiveness in DPC4/SMAD4-null cancer cells. Mol. Carcinog. 1999; 26(1): 37-43. https://dx.doi.org/10.1002/ (sici)1098-2744(199909)26:1<37::aid-mc5>3.0.co;2-6.
  34. Hocevar B.A., Brown T.L., Howe P.H. TGF-beta induces fibronectin synthesis through a c-Jun N-terminal kinase-dependent, Smad4-independent pathway. EMBO J. 1999; 18(5): 1345-56. https://dx.doi.org/10.1093/emboj/ 18.5.1345.
  35. Matsuda T., Yamamoto T., Muraguchi A., Saatcioglu F. Cross-talk between transforming growth factor-beta and estrogen receptor signaling through Smad3. J. Biol. Chem. 2001; 276(46): 42908-14. https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M105316200.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Анализ TGF-p в зависимости от группы исследования

Скачать (105KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Анализ SMAD2 в зависимости от группы исследования

Скачать (102KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Анализ SMAD3 в зависимости от группы исследования

Скачать (100KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Анализ SMAD4 в зависимости от группы исследования

Скачать (97KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Иммуногистохимическая экспрессия компонентов SMAD-зависимого сигнального пути TGF-β. А, В, Д, Ж — экспрессия при изолированной ГЭ; Б, Г, Е, 3 — экспрессия при ГЭ в сочетании с аденомиозом. А, Б - экспрессия TGF-β; В, Г - экспрессия SMAD2, Д, Е- экспрессия SMAD3, Ж, 3 - экспрессия SMAD4, увеличение х 400

Скачать (552KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Сигнальные пути, принимающие участие в развитии гиперпластических процессов эндометрия (оригинальный рисунок, выполненный на платформе BioRender)

Скачать (158KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».