Systemic endotoxinemia as a basic element of adaptation, initiation of systemic inflammation and aging

Толық мәтін

ВВЕДЕНИЕ

Последние десятилетия отмечены прогрессом в области высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП). Познание тонких механизмов развития многих заболеваний подтверждает факт участия воспаления в их патогенезе, что определяет широкое использование нестероидных противовоспалительных средств в лечебно-профилактическом процессе. Внимание ученых направлено на изучение взаимоотношений между кишечной микробиотой (КМ) и ее хозяином, на поиск и/или верификацию индукторов системного воспаления среди облигатных факторов гомеостаза. В отечественной науке, в частности в казанской медицинской школе, более трети века ведутся исследования в этом направлении (Яковлев, 1988). За эти годы идентифицировано особое физиологическое явление — системная эндотоксинемия (СЭЕ), выявлена функция эндотоксина (ЭТ) в качестве экзогормона адаптации. Также определена способность избытка кишечных липополисахаридов (ЛПС) в кровотоке индуцировать системное воспаление; это явление было названо эндотоксиновой агрессией (ЭА) (Аниховская и др., 2019; Яковлев, 2021).

Цель настоящей работы — изложить представления о единстве механизмов адаптации, общей патологии и старения, участии СЭЕ в этих процессах, что может стать базисом для создания эффективной системы диспансеризации, профилактической медицины и антивозрастных мероприятий. Наши разработки и предложения по использованию в практическом здравоохранении будут вынесены на обсуждение на симпозиумах предстоящего в Республике Татарстан научного форума (www.lpsexpo.ru).

ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ

Многообразие КМ (более 1000 видов) обеспечивает адаптацию организма к изменению параметров внешней среды (в первую очередь пищевого рациона), с возрастом существенно уменьшается, что может быть одной из причин повышения кишечной проницаемости и, как следствие, провоспалительного фона. Процесс формирования структуры КМ зависит от многих факторов, среди которых ведущими являются: материнская КМ и вид вскармливания (при грудном доминируют Bifidobacteria, при искусственном — Bacteroides (Fallani et al., 2010)). Сходство КМ матери и новорожденного при искусственном родоразрешении существенно снижается и составляет всего 41%, а структура характеризуется меньшим микробным разнообразием (Bäckhed et al., 2015; Doroszkiewicz et al., 2021). Процесс колонизации микробами кишечника индивидуален, клинически напоминает дисбиоз у взрослых людей и сопровождается ранними реакциями адаптации, степень выраженности которых определяется уровнем содержания ЛПС в крови младенца (Уразаев и др., 1992). В первые два года жизни структура КМ динамично изменяется, как бы ищет свои оптимальные качественные и количественные параметры, наиболее адекватные окружающей среде и в первую очередь алиментарным факторам. На третьем году жизни этот поиск завершается — достигается относительная стабилизация структуры КМ. С возрастом структура КМ меняется и частично диверсифицируется в сторону увеличения доли Bacteroides и Clostridium (García-Peña et al., 2017). Самые многочисленные популяции КМ — Bacteroides и Firmicutes (их количество на порядок больше всех остальных видов), а биологическая функция диаметрально противоположная: Bacteroides являются главным источником ЛПС, а Firmicutes — дополнительным барьером (препятствием) поступления ЛПС в кровь в силу высокой адгезивной способности к эпителию кишечника (García-Peña et al., 2017). Соотношение численности Bacteroides/Firmicutes 1 : 1 считается идеальным, поскольку создает, как нам представляется, определенный баланс между числом молекул ЛПС и их способностью преодолевать кишечный барьер. С возрастом этот баланс изменяется в пользу Bacteroides, а относительный дефицит бифидумбактерий может обусловливать повышение кишечной проницаемости и быть причиной развития хронической эндотоксиновой агрессии (ХЭА) (Anikhovskaya et al., 2004). Принципиально важно отметить, что возрастное увеличение концентрации ЛПС в общей гемоциркуляции происходит на фоне снижения способности организма повышать температуру тела в ответ на рост его содержания в крови (нарастающая эндотоксиновая толерантность), прогрессирующего течения хронических заболеваний и увеличения их числа (рис. 1) (Яковлев, 2021).

Рис. 1. Возрастное увеличение содержания ЛПС в кровотоке при снижении способности организма повышать температуру тела сопровождается прогрессирующим течением хронических заболеваний и ростом их числа (Яковлев, 2021). По оси абсцисс: возраст, лет. По оси ординат: температура тела (°С) и концентрация эндотоксина (EU/ml).

Таким образом, представляется возможным констатировать прямую взаимосвязь между структурой КМ, хроническим воспалением и старением, которую гениально предсказал наш великий соотечественник Илья Ильич Мечников (Мечников, 1961).

СИСТЕМНАЯ ЭНДОТОКСИНЕМИЯ КАК ОБЛИГАТНЫЙ ФАКТОР АДАПТАЦИИ

Появлению этого термина и его определения предшествовал длительный процесс создания корректного метода определения уровня ЛПС в крови. Длительность была обусловлена недобросовестной критикой со стороны конкурентов (производителей лабораторных животных), что привело к созданию нового иммунохимического метода верификации ЛПС в крови (на поверхности ее клеток), который и позволил констатировать факт его присутствия в общем кровотоке в физиологических условиях. Это в свою очередь позволило преодолеть гипноз термина “эндотоксин” (ЭТ), a priori не допускающего возможности его участия в процессах адаптации. Разработанная отечественными учеными методология изучения роли ЭТ в процессах адаптации в клинических условиях и многочисленные экспериментальные исследования прошлого столетия обнаружили широкий спектр биологической активности этой молекулы, в частности некоторые ее способности: повышать метаболизм и температуру тела; активировать миелоцитарный росток костного мозга, иммунную и эндокринную систему, гемостаз, перекисное окисление липидов и протеинкиназу С (снимающую репрессию с генома). Это позволило квалифицировать ЛПС как экзогормон адаптации.

Адаптивная функция СЭЕ продемонстрирована (Anikhovskaya et al., 2006) при изучении динамики изменения ее интегральных показателей у спортсменов (с помощью пробы PWC170) в результате физической нагрузки, являющейся клинической моделью физического стресса, которая достаточно давно и широко используется в спортивной медицине для определения степени готовности индивида к участию в соревновательном процессе. В этих исследованиях получены очень важные для понимания биологической роли СЭЕ факты: регулярные интенсивные физические нагрузки увеличивают концентрации ЛПС в крови прямо пропорционально усилиям; прирост уровня содержания ЭТ в результате физического стресса снижается по мере роста спортивных достижений, а затем полностью прекращается или имеет обратную тенденцию — уменьшения содержания ЭТ (рис. 2) (Anikhovskaya et al., 2006), что свидетельствует о способности организма потреблять ЛПС и материально обеспечивать повышенную нагрузку в виде гипертрофии мышечной ткани в том числе, так как ЭТ активирует протеинкиназу С и снимает репрессию с генома.

Рис. 2. Динамика изменения показателей концентрации эндотоксина в общем кровотоке (микро-ЛАЛ-тест) до и после физического стресса (PWC170) в зависимости от уровня спортивного мастерства (Anikhovskaya et al., 2006). По оси ординат: концентрация эндотоксина (EU/ml).

Таким образом, совокупность знаний, накопленных исследователями за 140 лет изучения биологических свойств ЛПС, позволила сформулировать следующую дефиницию: “СЭЕ — процесс управления активностью адаптивных систем (в том числе иммунной) кишечным эндотоксином при участии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС)” (Яковлев, 2003, с. 33). Способность стресса увеличивать уровень содержания ЭТ в общей гемоциркуляции обеспечивается дополнительным сбросом портальной крови по шунтам, минуя печень, и липолизом с освобождением гидрофобной формы молекулы из состава жировой ткани (Яковлев, 2021).

ЭНДОТОКСИНОВАЯ АГРЕССИЯ КАК ПАТОГЕННАЯ ФОРМА СИСТЕМНОЙ ЭНДОТОКСИНЕМИИ

Роль КМ-фактора в биологии человека не ограничивается участием ЛПС только лишь в процессах адаптации, поскольку может носить и патогенный характер (рис. 3).

Рис. 3. Динамика изменения концентрации эндотоксина у мастеров спорта в зависимости от способности переносить физическую нагрузку PWC170 (Anikhovskaya et al., 2006). По оси ординат: концентрация эндотоксина (EU/ml).

Способность организма потреблять дополнительно поступающую в гемоциркуляцию порцию ЭТ обеспечивает переносимость нагрузки PWC170 мастерами спорта, тогда как развитие реакций дезадаптации (боли в животе, плохое самочувствие вплоть до потери сознания и холодного пота, др.) происходит на фоне увеличения уровня содержания экзогормона адаптации в общем кровотоке, что свидетельствует о наличии ЭА, развивающейся в результате неспособности организма в полной мере потреблять дополнительно поступающий в кровоток ЛПС (Яковлев, 2021; Anikhovskaya et al., 2006). При этом необходимо отметить, что избыточное поступление и накопление ЛПС в общем кровотоке (с патогенными проявлениями его биологической активности) может быть обусловлено и иными причинами, среди которых: психоэмоциональный стресс, недостаточность выделительной функции печени и почек, особенности пищевого рациона и структуры КМ. Особый состав КМ может провоцировать так называемые КМ-ассоциированные заболевания (МАЗ).

Научные факты, полученные советскими и российскими учеными с помощью авторской методологии изучения биологической роли ЭТ в клинических условиях, позволили более 20 лет назад предложить новую дефиницию (Яковлев, 2003), которую в настоящее время можно сформулировать в следующей редакции: ЭА кишечного и/или иного происхождения — патогенный процесс индукции системного воспаления — является предболезнью и/или универсальным фактором патогенеза заболеваний, манифестируется той или иной нозологией в силу генетической и/или приобретенной (в том числе эпигенетической природы) предрасположенности.

КМ-АССОЦИИРОВАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КАК ПАТОЛОГИЯ, ИНДУЦИРОВАННАЯ ЭНДОТОКСИНОВОЙ АГРЕССИЕЙ

Все большее число исследователей преимущественно в модельных опытах на животных пытаются установить взаимосвязь между структурой КМ и различными нозологиями в надежде создать новые лекарственные препараты или пищевые добавки на основе про- и пребиотиков. И в этом направлении достигнуты определенные успехи, которые в перспективе могут быть использованы не только в фарминдустрии и диетологии, но и в коррекции образа жизни. В настоящее время установлены определенные взаимосвязи между структурой КМ и экспериментальными моделями некоторых нозологий, в частности нейродегенеративными и психическими заболеваниями (Foster et al., 2015; Sun et al., 2021; Toledo et al., 2022), для которых характерны рост кишечной проницаемости, регистрируемой повышением уровня содержания ЛПС в крови (наличием ЭА), и системное воспаление. Участие КМ в патогенезе нейродегенеративных заболеваний прямо или косвенно подтверждается множеством научных фактов: ЭТ вызывает когнитивные нарушения у мышей (Zhao et al., 2019) и влияет на развитие мозга плода (Izvolskaia et al., 2018); комбинация Lactobacillus helveticus R0052 и Bifidobacterium longum R0175 снижает ЛПС-индуцированное увеличение концентрации провоспалительных цитокинов в кровотоке и гиппокампе, уменьшает апоптоз клеток гиппокампа и когнитивные нарушения (Mohammadi et al., 2019); пробиотики изменяют состав КМ и уменьшают патологические изменения в гиппокампе, улучшают когнитивные способности, снижают окислительный стресс и замедляют клинические проявления болезни Альцгеймера у мышей (Athari Nik Azm et al., 2018); дисбактериоз кишечника может предшествовать когнитивным нарушениям у пациентов с болезнями Паркинсона и Альцгеймера (Tan et al., 2021); ЭТ является важным фактором патогенеза эндогенных психозов у больных шизофренией (Зозуля и др., 2020а, 2020б, 2023). К числу МАЗ можно причислить и многие другие нозологии: аллергические и аутоиммунные заболевания (Яковлев, 2013; Gordienko et al., 2019, 2022), атеросклероз и острый инфаркт миокарда (Конев и др., 2002; Anikhovskaya et al., 2014, 2015b; Pokusaeva et al., 2019), вирусные заболевания, в том числе иридоциклиты (Анохин и др., 1992; Вышегуров и др., 2007; Хасанова и др., 2020; Яцков и др., 2022; Sozinov et al., 2001; Sozinov, 2002; Anikhovskaya et al., 2015a), женское бесплодие, хроническую гинекологическую и урологическую патологию (Мешков и др., 2006, 2007; Энукидзе и др., 2007), сахарный диабет и метаболический синдром (Гордиенко и др., 2016; Белоглазов и др., 2021; Okorokov et al., 2011), а также ДВС-синдром и острую полиорганную недостаточность (синонимы: эндотоксиновый или септический шок, синдром острого воспалительного ответа) (Яковлев, 2020), в механизмах развития и/или индукции которых принимает участие ЭА.

МАЗ включают в себя заболевания, имеющие следующие признаки: повышенная кишечная проницаемость как причина развития ЭА и обусловленное ей системное воспаление.

Однако необходимо отметить, что источником ЭА, являющейся ключевым элементом патогенеза МАЗ, может быть не только кишечник, но и жировая ткань, которая в условиях стресс-индуцированного липолиза может освобождать депонированную в ней гидрофобную форму ЛПС в общий кровоток (Яковлев, 2021).

Немаловажным фактором патогенеза МАЗ могут быть и вирусы, участие которых в повышении кишечной проницаемости прямо или косвенно доказано отечественными исследователями у детей с бронхообструктивным синдромом при ОРВИ (Анохин и др., 1992), у больных хроническими гепатитами В и С (Sozinov et al., 2001; Sozinov, 2002), при ВИЧ- и ковид-инфекциях (Хасанова и др., 2020; Ярцев и др., 2021; Яцков и др., 2022; Anikhovskaya et al., 2015a). Наиболее наглядно участие вирусов в формировании МАЗ иллюстрируют результаты исследований больных СПИД, которые свидетельствуют о том, что ВИЧ-индуцированное повреждение кишечного барьера во времени синхронизировано с нарастанием виремии и развитием ЭА, которые носят циклический характер и обусловливают развитие синдрома системного воспалительного ответа, являющегося основой патогенеза СПИД (рис. 4) (Anikhovskaya et al., 2015a).

Рис. 4. Периодичность ССВО при ВИЧ-инфекции, когда фаза ЛПС-индуцированной гиперактивации иммунной системы сменяется ее истощением, связана с циклами репликации вируса и обусловленным ими повреждением кишечного барьера (Anikhovskaya et al., 2015a). ССВО — синдром системного воспалительного ответа.

Таким образом, ВИЧ- и ковид-инфекции можно отнести к числу МАЗ, а поскольку численность вирусов в структуре КМ ничуть не меньше бактерий, то представляется возможным предположить, что определенная их часть способна паразитировать в эпителии, вызывать их альтерацию и время от времени повреждать кишечный барьер — повышать кишечную проницаемость (без существенных клинических проявлений), что может играть и определенную позитивную роль, — подпитывать свежими полными (с полисахаридной частью) молекулами пул ЛПС, который способен снижать свою суммарную биологическую активность в силу возможной и вполне вероятной деградации — частичной утраты ацильных и фосфатных групп в структуре липида А в результате рециркуляции по маршруту кишечник–кровь–печень–кишечник.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ КАК ПРОЯВЛЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ЭНДОТОКСИНОВОЙ АГРЕССИИ

Очень важную роль в понимании роли ЛПС и питания в индукции метаболического синдрома сыграли экспериментальные исследования (Cani et al., 2018), создавшие алиментарную модель ХЭА, названной ими метаболической эндотоксемией (на наш взгляд, не самый удачный термин, лишенный этиологической привязки), при использовании которой установили прямую связь между особенностями диеты, уровнем ЛПС в крови, ожирением и инсулинорезистентностью. И в клинических исследованиях установлена прямая взаимосвязь между липидным компонентом пищи, ожирением и концентрацией ЛПС в общем кровотоке (Okorokov et al., 2012). С позиций эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека (Яковлев, 2021), ожирение и инсулинорезистентность также являются прямым следствием ХЭА в силу сразу нескольких обстоятельств. К ним относятся, в частности, следующие: прохождение гидрофобной формы ЭТ (рециркулирующий пул молекулы по маршруту кишечник–кровь–печень–кишечник–кровь) через кишечную стенку происходит в составе хиломикрон — жирная пища увеличивает кишечную проницаемость и массу тела (вероятно ЛПС активирует липогенез); для пациентов с ожирением свойственна склонность к вялотекущим воспалительным заболеваниям, повышенный провоспалительный фон и высокий уровень содержания ЭТ в крови; жировая ткань является депо ЛПС — лечебное голодание и использование ингибитора желудочно-кишечных липаз в пищевом рационе уменьшает не только массу тела, но и возвращает интегральные показатели СЭЕ к нормативным (Okorokov et al., 2012). Первая успешная попытка снизить кишечную проницаемость с помощью пробиотика (живой культуры bifidum-бактерий) — уменьшать концентрацию ЛПС в крови больного и снижать частоту обострения хронического заболевания — осуществлена нами более 20 лет назад (Anikhovskaya et al., 2004). Далее было обнаружено, что очень высокой способностью укреплять кишечный барьер обладает A. muciniphila (Cani et al., 2018), что, на наш взгляд, является одним из наиболее значимых достижений клинической микробиологии, поскольку предупреждение и/или устранение ЭА может и должно стать обязательным компонентом лечебно-профилактического процесса, в том числе замедления скорости старения.

ВОСПАЛЕНИЕ КАК БАЗИСНЫЙ ЭЛЕМЕНТ БОЛЕЗНИ И СТАРЕНИЯ

На протяжении многих десятилетий велась очень оживленная дискуссия в отношении роли воспаления в биологии человека, которая стала бессмысленной после того, как была определена главенствующая роль врожденного иммунитета в регуляции активности адаптивного звена, верифицированы его рецепторы и постулирована СЭЕ как облигатный фактор гомеостаза, что позволило сформулировать межотраслевые определения воспаления и сепсиса: “Воспаление — аварийный механизм иммунной защиты, направленный на выявление, уничтожение и элиминацию чужеродных и собственных антигенов, который носит адаптивный и/или патогенный характер” (Яковлев, 2021, с. 145); “Сепсис — синдром системного воспалительного ответа на эндотоксиновую агрессию кишечного и/или иного происхождения, который в отсутствие эффективной терапии сопровождается бактериемией и полиорганной недостаточностью” (Яковлев, 2021, с. 145). Эти дефиниции очень кратко излагают современные представления о проблеме и предназначены для приобщения ученых самых различных специальностей к формированию новых направлений совместного научного поиска.

Одним из наиболее значимых философских достижений в области медицины настоящего столетия является постулат Клаудио Франчески: воспаление как основа старения (Franceschi et al., 2018; Franceschi, 2019), что нельзя сказать о введенном им термине inflammaging, поскольку принципиальных возрастных различий хронического (низкоинтенсивного) воспаления нет.

Аутоиммунное воспаление сопровождает нас с момента рождения и предопределено самой природой организации работы иммунитета, который защищает и уничтожает хозяина одновременно, обеспечивает самообновление популяции и эволюцию вида (Яковлев, 2020), усиливаясь с возрастом, не приобретая новых качеств. Главным трендом в сохранении здоровья и продлении жизни должно стать разумное cнижение (его границы придется определить) активности адаптивного иммунитета (управляемого врожденным иммунитетом и его лигандами), поскольку сама жизнь является процессом сгорания в огне хронического (в том числе, а быть может, и в первую очередь, аутоиммунного) воспаления (Яковлев 2020, 2021).

Принципиально важным представляется и тот факт, что с возрастом в крови прогрессивно нарастает уровень ЛПС, увеличиваются число и выраженность хронических заболеваний (рис. 1), в том числе атеросклеротической природы, которые сопровождаются снижением и активности антиэндотоксинового иммунитета, и способности организма реагировать на избыточное содержание ЛПС в общем кровотоке повышением температуры тела. Иными словами, имеет место нарастающая с возрастом эндотоксиновая толерантность, которая индивидуально необходима в краткосрочной перспективе для блокировки излишней активности (агрессивности) адаптивного звена иммунной системы (a priori работающего против хозяина) в экстремальных ситуациях (сепсис, шок), а в долгосрочной — для обеспечения процессов старения и самообновления популяции как основы эволюции вида. В этом процессе ключевую роль играет КМ как источник лигандов врожденного иммунитета и в первую очередь ЛПС. Нарастающая с возрастом эндотоксиновая толерантность является спутником старения, и потому мы сочли необходимым привести определение этому термину: “Эндотоксиновая толерантность — неспособность организма повышать температуру тела и обусловливать острый воспалительный ответ на повышенный уровень содержания эндотоксина в кровотоке при сохранной способности индуцировать низкоинтенсивное воспаление” (Яковлев, 2021, с. 145). Интимные механизмы развития этого феномена не изучены, известно лишь то, что преодолеть толерантность можно, существенно повысив или понизив уровень ЛПС в общем кровотоке, например пирогеналом или лечебным голоданием (Okorokov et al., 2012). “Старение — генетически обусловленный процесс самоуничтожения, реализуемый иммунной системой при участии кишечного эндотоксина и стресса, который характеризуется низкоинтенсивным воспалением и хроническими заболеваниями прогрессирующего течения” (Яковлев, 2021, с. 145). Самоуничтожение организма предопределено самой природой адаптивного звена иммунной системы, принцип работы которого основан на стохастическом процессе соматических мутаций лимфоцитов, производящих 10¹⁴–10¹⁸ иммуноглобулиновых и Т-клеточных рецепторов, которые способны взаимодействовать не только с чужеродными (в том числе синтетическими), но и собственными антигенами, что лежит в основе противоопухолевого иммунитета (Меджитов, Джаневей, 2004). Другими словами, адаптивный иммунитет работает без разбора как против патогенов и онкогенов, так и против хозяина, что объясняет сам факт присутствия аутоантител в крови, т.е. наличия аутоиммунных процессов, которые носят вялотекущий характер (возможно, играют позитивную роль по удалению отработанного биоматериала) и длительное время никак себя клинически не проявляют. Отсюда следует, что любое повышение иммунитета может сопровождаться активацией аутоиммунитета и быть одной из причин развития аутоиммунных заболеваний. Косвенно это находит свое подтверждение в ряде клинических исследований шизофрении, акантолитической пузырчатки и болезни Бехтерева (Зозуля и др., 2020а, 2020б, 2023; Gordienko et al., 2019, 2022).

Также очень важно, что активностью адаптивного звена иммунной системы управляет врожденный иммунитет, а значит, и лиганды его рецепторов, среди которых центральное место принадлежит ЛПС. Однако следует еще раз отметить, что не только концентрация ЛПС определяет активность врожденного иммунитета, но и способность организма отвечать на его избыток в кровотоке. А это в свою очередь зависит от многих факторов, среди которых полиморфизм TLR4, качественные изменения в структуре ЛПС (которые могут быть возраст-зависимыми), дефицит тех или иных адаптерных белков и кофакторов, необходимых для взаимодействия ЛПС с TLR4, активность антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ) и др. Результаты многолетних клинических исследований отечественных ученых свидетельствуют об универсальной роли ЛПС в патогенезе многих заболеваний и синдромов и в ряде случаев в их инициации. Важной представляется и роль АЭИ в реализации патогенных свойств ЛПС, активность которого имеет неуклонную возрастную тенденцию к снижению. Неизбежность старения как одного из базисных элементов эволюции предопределена обязательным участием СЭЕ и стресса в механизмах адаптации, в формировании ЭА — индукции системного воспаления и патогенезе заболеваний (рис. 5).

Рис. 5. Универсальная роль системной эндотоксинемии в адаптации, индукции системного воспаления, патогенезе заболеваний и старения (Яковлев, 2021) в авторской модификации. ВМП — высокотехнологическая медицинская помощь.

Таким образом, КМ и ГГНС участвуют в процессе адаптации индивида к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды, а на видовом уровне — обеспечивают самообновление популяции, опосредованное старением. Осознание единства облигатных факторов жизнеобеспечения и самоликвидации организма определяет целесообразность и возможность создания антиэндотоксинового алгоритма сохранения здоровья, повышения эффективности лечебно-профилактического процесса и продления жизни, который достижим путем использования средств нормализации показателей СЭЕ. Верификация новых средств (диета, лекарства, биодобавки, процедуры), обладающих способностью позитивно влиять на интегральные показатели СЭЕ, возможна и в клинических условиях на основе методологии, разработанной отечественными учеными.

СРЕДСТВА НОРМАЛИЗАЦИИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМНОЙ ЭНДОТОКСИНЕМИИ

Профилактика и устранение ЭА может осуществляться сразу в нескольких направлениях (Яковлев, 2013; Аниховская и др., 2014; Расческов и др., 2022; Chernikhova et al., 2007; García-Peña et al., 2017; Cani et al., 2018; Gordienko et al., 2020; Miere et al., 2022):

• снижение кишечной проницаемости для ЛПС (диета, устранение дисбактериоза с помощью фагов и фекальной трансплантации, про- и пребиотиков, иные средства подавления или стимулирования роста той или иной бактерии), увеличение связывания и выведения его из кишечника (энтеросорбция: пищевые и искусственные энтеросорбенты); в перспективе и селективная энтеросорбция источников развития ЭА;
• селективная гемосорбция с помощью ЛПС-фильтров, гемодиализ и, возможно, плазмаферез; иммунопрепараты с высоким содержанием антиэндотоксиновых антител, свежезамороженная плазма;
• повышение активности ЛПС-потребляющих и выводящих органов и тканей (печень, почки, кожа и др.): гепатопротекторы, диуретики, физические упражнения и, возможно, сауна (усиление потовыделения);
• повышение активности АЭИ с помощью физического воздействия на организм: внутривенное лазерное (возможно, и ультрафиолетовое) облучение крови, иные хаотропные воздействия на кровь; умеренное рентгеновское и иное облучение тела;
• умеренные физические нагрузки, плавание, медитация и иные гармонизирующие психическое состояние процедуры.

Принципиально важным для определения эффективности и достаточности того или иного анти-ЛПС-курса в структуре лечебно-профилактических мероприятий является мониторинг интегральных показателей СЭЕ до достижения нормативного диапазона.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Кишечная микробиота — орган-сателлит, состоящий из астрономического числа клеток, общей массой у взрослого человека более 1.5 кг. Видовое многообразие кишечной микробиоты (уменьшающееся с возрастом) обеспечивает высокую вариабельность адаптивных к разнообразию пищевых продуктов трансформаций — изменение своей структуры. Некоторые из освобождающихся в результате жизнедеятельности бактерий метаболитов, равно как и продукты их деградации (в первую очередь — ЛПС), играют важную роль в гомеостазе, поскольку являются сигнальными молекулами, определяющими уровень активности адаптивных систем (ЦНС, иммунитет, гемостаз, эндокринные и нейроэндокринные органы). Равновелика роль этих молекул в общей патологии и в старении. Среди них особое место занимает ЛПС — лиганд центрального рецептора врожденного иммунитета TLR4, определяющего как уровень активности иммунной системы, так и интенсивность аутоиммунных процессов, а значит, и скорость старения. Старение можно охарактеризовать как фатальное проявление общего адаптационного синдрома. Это позволяет рассматривать процессы адаптации, общей патологии и старения в диалектическом единстве и во взаимодействии с кишечной микробиотой. Результатами клинических исследований отечественных авторов констатирован факт участия системной эндотоксинемии и эндотоксиновой агрессии (ее патогенная форма) как в срочной адаптации к экстремальной физической нагрузке, так и в ее срыве, что позволяет постулировать участие кишечной микробиоты в патогенезе общего адаптационного синдрома и ведущую роль ЛПС-индуцированного системного воспаления в механизме развития его проявлений. Способность средств нормализации показателей системной эндотоксинемии в схемах лечения самых различных заболеваний повышать эффективность лечебного процесса свидетельствует об участии эндотоксиновой агрессии в их патогенезе и открывает новые перспективы как в профилактической медицине, так и в достижении долголетия.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы выражают благодарность коллективу Института общей и клинической патологии РАЕН за помощь в проведении исследования и лабораторного анализа.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Данная работа финансировалась за счет средств бюджета ФГБНУ “НИИ общей патологии и патологической физиологии”. Никаких дополнительных грантов на проведение или руководство данным исследованием получено не было.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ НОРМ

Статья носит обзорный характер и не содержит исследований людей и животных в качестве объектов изучения.

Авторлар туралы

M. Markelova

Email: yakovlev-lps@yandex.ru
Ресей, Moscow

S. Morozov

Email: yakovlev-lps@yandex.ru
Ресей, Moscow

A. Sozinov

Email: yakovlev-lps@yandex.ru
Ресей, Kazan

M. Iakovlev

Хат алмасуға жауапты Автор.
Email: yakovlev-lps@yandex.ru
Ресей, Moscow

Әдебиет тізімі

Қосымша файлдар

Қосымша файлдар

Әрекет

1. JATS XML

Жүктеу

2. Fig. 1. An age-related increase in LPS levels in the bloodstream with a decrease in the body's ability to raise body temperature is accompanied by a progressive course of chronic diseases and an increase in their number (Yakovlev, 2021). Along the abscissa axis: age, years. Along the ordinate axis: body temperature (°C) and endotoxin concentration (EU/ml).

Жүктеу (205KB)

Метадеректер

3. Fig. 2. Dynamics of changes in endotoxin concentration in the general bloodstream (micro-LAL test) before and after physical stress (PWC170) depending on the level of athletic skill (Anikhovskaya et al., 2006). On the ordinate axis: endotoxin concentration (EU/ml).

Жүктеу (136KB)

Метадеректер

4. Fig. 3. Dynamics of changes in endotoxin concentration in masters of sports depending on the ability to tolerate physical activity PWC170 (Anikhovskaya et al., 2006). On the ordinate axis: endotoxin concentration (EU/ml).

Жүктеу (79KB)

Метадеректер

5. Fig. 4. The periodicity of SIRS in HIV infection, when the phase of LPS-induced hyperactivation of the immune system is replaced by its exhaustion, is associated with cycles of viral replication and the resulting damage to the intestinal barrier (Anikhovskaya et al., 2015a). SIRS is a systemic inflammatory response syndrome.

Жүктеу (108KB)

Метадеректер

6. Fig. 5. The universal role of systemic endotoxinemia in adaptation, induction of systemic inflammation, pathogenesis of diseases and aging (Yakovlev, 2021) in the author's modification. VMP - high-tech medical care.

Жүктеу (342KB)

Метадеректер

100-летию Доната Семеновича Саркисова посвящается