Молекулярные факторы ангиогенеза в ткани почки больных хроническим гломерулонефритом: связь с нефросклерозом и анемией


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель исследования. Изучить связь накопления молекулярных факторов ангиогенеза (активной α-субъединицы фактора, индуцируемого гипоксией (hypoxia-inducible factor-1α - HIF-1α), сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial grouth factor - VEGF) и тромбоспондина 1-го типа (thrombospondin - TSP-1)) в структурах ткани биоптата почки больных хроническим гломерулонефритом (ХГН) с выраженностью нефросклероза, облитерации капиллярного русла почек, нарушением фильтрационной функции и анемии.
Материалы и методы. Обследованы 22 больных с выраженной протеинурией (в среднем 4,2 (2,7; 5,7) г/сут, нефротический синдром у 50%). Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле Кокрофта-Голта, приведенная к стандартной поверхности тела, составила 68 (53; 84) мл/мин/1,73 м2. ХГН по данным биопсии почки выявлен у 19 больных, у 2 отмечался волчаночный нефрит (ВН), у одного - амилоидоз почек; 19 больных ХГН в зависимости от выраженности нефросклероза по данным биопсии разделены на 2 группы: 1-я группа - 7 больных с умеренным нефросклерозом, 2-я группа - 12 больных с выраженным нефросклерозом. Проведено иммуногистохимическое исследование криостатных срезов ткани биоптата почки с использованием моноклональных антител к HIF-1a, VEGF, TSP-1, CD34. Интенсивность реакции оценивали полуколичественным методом по 6-балльной шкале.
Результаты. Реакция на HIF-1α в эпителии почечных канальцев была более выраженной, чем в клубочках. Корреляции между накоплением HIF-1α в клубочках и канальцевом эпителии не наблюдалось. Интенсивность окрашивания клубочков коррелировала с уровнем протеинурии (Rs = 0,63, p < 0,05), а интенсивность накопления HIF-1α в эпителии канальцев - с продолжительностью заболевания почек (Rs = 0,74, p < 0,001), продолжительностью стойкой артериальной гипертонии (Rs = 0,68, p < 0,05) и выраженностью нефросклероза. Наличие VEGF и TSP-1 отмечалось в равной степени как в клубочках, так и почечном интерстиции. У больных ХГН с более выраженным нефросклерозом отмечалась тенденция к снижению накопления VEGF и повышению TSP-1 в интерстиции. Не отмечалось корреляции между интенсивностью реакции канальцевого эпителия на HIF-1α и накоплением в интерстиции VEGF. У больных с выраженным нефросклерозом отмечалось уменьшение окрашивания тубулоинтерстиция на CD34, отражающего выраженность его васкуляризации. Достоверной корреляции между CD34 и экспрессией HIF-1α, VEGF, TSP-1 не наблюдалось. У больных с низкой интенсивностью окрашивания эпителия почечных канальцев HIF-1α (менее 2 баллов) частота развития анемии составляла 63% против 18% у больных с более интенсивным его накоплением.
Заключение. Прогрессирование ХГН связано с развитием ишемии почечного тубулоинтерстиция. Повышенная канальцевая продукция HIF-1α не сопровождалась активацией накопления в почечном интерстиции VEGF, но была связана с уменьшением риска развития анемии у больных ХГН с выраженным нефросклерозом.

Об авторах

Михаил Юрьевич Швецов

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

к. м. н., в. н. с., отдел нефрологии; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Алексей Алексеевич Иванов

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Email: aaivanov@mmascience.ru
д. м. н., проф., НИИ молекулярной медицины; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Алла Викторовна Кузнецова

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Email: avkuzn@list.ru
к. м. н., н. с., отдел клеточной и молекулярной патологии НИИ молекулярной медицины; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Ольга Петровна Попова

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Email: gladskih@mmascience.ru
к. б. н., директор, Центр клеточных технологий; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Анна Сергеевна Рамеева

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

клинический ординатор, кафедра терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

M Yu Shvetsov

A A Ivanov

A V Kuznetsova

O P Popova

A S Rameeva

Список литературы

  1. Eknoyan G., Lameire N., Barsoum R. et al. The burden of kidney disease: improving global outcomes. Kidney Int. 2004; 66: 1310-1314.
  2. Risdon R. A., Sloper J. A. C., de Wardener H. E. Relationship between renal function and histological changes found in renal biopsy specimens from patients with persistent glomerular nephritis. Lancet 1968; 2: 363-366.
  3. Bohle A., Grund K. E., Mackensen S., Tolon M. Correlation between renal interstitium and level of serum creatinine. Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histol. 1977; 373: 15-23.
  4. Remuzzi G. Nephropathic nature of proteinuria. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1999; 8:655-663.
  5. Мухин Н. А., Козловская Л. В., Бобкова И. Н. и др. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования тубулоинтерстиция и возможности нефропротекции при гломерулонефрите. Вестн. РАМН 2005; 1: 3-8.
  6. Kikuchi H., Kawachi H. et al. Severe proteinuria, sustained for 6 months, induces tubular epithelial cell injury and cell infiltration in rats but not progressive interstitial fibrosis. Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15 (6):799-810.
  7. Kuusniemi A. M., Lapatto R., Holmberg С. et al. Kidneys with heavy proteinuria show fibrosis, inflammation, and oxidative stress, but no tubular phenotypic change. Kidney Int. 2005; 68 (1): 121-132.
  8. Bohle A., Miiller G. A., Wehrmann M. et al. Pathogenesis of chronic renal failure in the primary glomerulopathies, renal vasculopathies, and chronic interstitial nephritides. Kidney Int. Suppl. 1996; 54: S2-S9.
  9. White K. E., Marshall S. M., Bilous R. W. Prevalence of atubular glomeruli in type 2 diabetic patients with nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23(11): 3539-3545.
  10. Fine L. G., Ong A. C. M., Norman J. T. Mechanisms of tubulointerstitial injury in progressive renal diseases. Eur. J. Clin. Invest. 1993; 23: 259-265.
  11. Scoble J. E. The natural history and management of renovascular disease. In: El Nahas A. M., Harris K. P. G., Anderson S., eds. Mechanisms and clinical management of chronic renal failure. New York: University Press; 2000: 263-301.
  12. Мухин Н. А., Козловская Л. В., Кутырина И. М. и др. Ишемическая болезнь почек. Тер. apx. 2003; 75 (6): 5-11.
  13. Iruela-Arispe M. L., Dvorak H. F. Angiogenesis: a dynamic balance of stimulators and inhibitors. Thromb. Haemost. 1997; 78 (l): 672-677.
  14. Maxwell P. HIF-1: an oxygen response system with special relevance to the kidney. J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14 (11): 2712-2722.
  15. Haase V. H. Hypoxia-inducible factors in the kidney. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2006; 291 (2): F271-F281.
  16. Nangaku M., Eckardt K.-U. Hypoxia and the HIF system in kidney disease. J. Mol. Med. 2007; 85: 1325-1330.
  17. Hoeben A., Landuyt B., Highley M. S. et al. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis. Pharmacol. Rev. 2004; 56 (4): 549-580.
  18. Namikoshi T., Satoh M., Horike H. et al. Implication of peritubular capillary loss and altered expression of vascular endothelial growth factor in IgA nephropathy. Nephron Physiol. 2006; 102 (1): 9-16.
  19. Бобкова И. Н., Козловская Л. В., Рамеева А. С. и др. Клиническое значение определения в моче маркеров эндотелиальной дисфункции и факторов ангиогенеза в оценке тубулоинтерстициального фиброза при хроническом гломерулонефрите. Тер. арх. 2007; 79 (6): 10-15.
  20. Kang D. H., Joly А. Н., Oh S. W. et al. Impaired angiogenesis in the remnant kidney model: I. Potential role of vascular endothelial growth factor and thrombospondin-1. J. Am. Soc. Nephrol. 2001; 12 (7): 1434-1447.
  21. Kang D. H., Hughes J., Mazzali M. et al. Impaired angiogenesis in the remnant kidney model: II. Vascular endothelial growth factor administration reduces renal fibrosis and stabilizes renal function. J. Am. Soc. Nephrol. 2001.
  22. Hugo C. The thrombospondin 1-TGF-beta axis in fibrotic renal disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18 (7): 1241- 1245.
  23. Laderoute K. R., Alarcon R. M., Brody М. D. et al. Opposing effects of hypoxia on expression of the angiogenic inhibitor thrombospondin 1 and the angiogenic inducer vascular endothelial growth factor. ClinCancer Res. 2000.
  24. Daniel C., Takabatake Y., Mizui M. et al. Antisense oligonucleotides against thrombospondin-1 inhibit activation of TGF-beta in fibrotic renal disease in the rat in vivo. Am. J. Pathol. 2003; 163 (3): 1185-1192.
  25. Rostoker G., Andrivet P., Pham I. et al. A modified Cockcroft-Gault formula taking into account the body surface area gives a more accurate estimation of the glomerular filtration rate. J. Nephrol. 2007; 20 (5): 576-585.
  26. Roncone D., Satoskar A., Nadasdy T. et al. Protemuria in a patient receiving anti-VEGF therapy for metastatic renal cell carcinoma. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2007; 3 (5): 287-293.
  27. Norman J. T., Fine L. G. Intrarenal oxygenation in chronic renal failure. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2006; 33 (10): 989-996.
  28. Choi Y. J., Chakraborty S., Nguyen V. et al. Peritubular capillary loss is associated with chronic tubulointerstitial injury in human kidney: altered expression of vascular endothelial growth factor. Hurn Pathol. 2000; 31 (12): 1491-1497.
  29. Brenner B. M., Lawler E. V., Mackenzie H. S. The hyperfiltration theory: a paradigm shift in nephrology. Kidney Int. 1996; 49 (6): 1774-1777.
  30. Кутырина И. М., Рогов В. А., Шестакова М. В., Зверев К. В. Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек. Тер. архив. 1992; 64 (6): 10-15.
  31. Warnecke С., Zaborowska Z., Kurreck J. et al. Differentiating the functional role of hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha and HIF-2alpha (EPAS-1) by the use of RNA interference: erythropoietin is a HIF-2alpha target gene in Нер3В and Kelly cells. FASEB J. 2004; 18 (12): 1462-1464.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2009

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».