Клиническая характеристика и генетический профиль системы комплемента при почечной ТМА у пациентов с тяжелыми формами артериальной гипертонии

Обложка
  • Авторы: Акаева М.И.1,2, Козловская Н.Л.3,4, Боброва Л.А.1, Воробьева О.А.5, Столяревич Е.С.6,7, Шаталов П.А.8, Смирнова Т.В.9, Ананьева А.О.10
  • Учреждения:
    1. ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
    2. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
    3. ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы»
    4. ГБУЗ «Городская клиническая больница им. А.К. Ерамишанцева» Департамента здравоохранения г. Москвы
    5. ООО «Национальный центр клинической морфологической диагностики
    6. ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России
    7. ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы
    8. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России
    9. ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней им. М.М. Краснова»
    10. Санкт-Петербургское ГБУЗ «Городская Мариинская больница»
  • Выпуск: Том 96, № 6 (2024): Нефрология
  • Страницы: 571-579
  • Раздел: Оригинальные статьи
  • URL: https://ogarev-online.ru/0040-3660/article/view/260069
  • DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2024.06.202724
  • ID: 260069

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Круг заболеваний, характеризующихся развитием почечной тромботической микроангиопатии (ТМА), включает в себя злокачественную артериальную гипертонию (ЗАГ). ТМА при ЗАГ традиционно рассматривается как вариант вторичной ТМА, симптоматическая терапия которой сводится лишь к стабилизации уровня артериального давления, что нередко не позволяет избежать быстрого развития у пациентов терминальной стадии почечной недостаточности. Однако есть основания предполагать, что в ряде случаев в основе эндотелиального повреждения при ЗАГ лежит дисрегуляция системы комплемента (СК), что открывает перспективы для применения комплемент-блокирующей терапии.

Цель. Изучить клинические проявления и генетический профиль СК у пациентов с морфологически подтвержденной почечной ТМА, сочетающейся с тяжелыми формами АГ.

Материалы и методы. В исследование включены 28 пациентов с морфологически верифицированной почечной ТМА и тяжелыми формами АГ. Больных, имевших признаки микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении, не включали ввиду возможного соответствия критериям атипичного гемолитико-уремического синдрома. Общеклинические данные и распространенность редких генетических дефектов (ГД) СК оценивали путем проведения молекулярно-генетического анализа (поиска мутаций в клинически значимой части генома человека – экзоме) методом высокопроизводительного секвенирования (NGS).

Результаты. ГД СК выявлены у 1/4 больных. В 5 случаях обнаружены редкие генетические варианты, классифицированные как «вероятно патогенные», включавшие дефекты генов CFI, C3, CD46, CFHR4, CFHR5. У 2 пациентов выявлены хромосомные делеции, содержащие гены релейт-факторов CFH (CFHR1, CFHR3).

Заключение. У 25% больных с почечной ТМА, генез которой первоначально расценен как вторичный и атрибутирован к ЗАГ, при частичном или полном отсутствии гематологических проявлений микроангиопатической патологии обнаружены редкие варианты генов СК, ассоциированные с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Генетическое исследование СК в сочетании с морфологическим исследованием почечного биоптата являются, по-видимому, ключевыми инструментами для верификации ТМА, ассоциированной с ЗАГ, особенно в отсутствие микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении, уточнения ее природы и применения потенциально эффективной комплемент-блокирующей терапии у пациентов с ГД СК.

Об авторах

Мариам Измаиловна Акаева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет); ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: 0510_mary@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-0224-663X

аспирант каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.М. Склифосовского, врач-нефролог

Россия, Москва; Москва

Наталья Львовна Козловская

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы»; ГБУЗ «Городская клиническая больница им. А.К. Ерамишанцева» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: 0510_mary@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4275-0315

д-р мед. наук, проф., проф. каф. внутренних болезней с курсом функциональной диагностики и кардиологии им. В.С. Моисеева, рук. Центра помощи беременным женщинам с патологией почек и мочевыводящих путей

Россия, Москва; Москва

Лариса Александровна Боброва

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: 0510_mary@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6265-4091

канд. мед. наук, ассистент каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.М. Склифосовского

Россия, Москва

Ольга Алексеевна Воробьева

ООО «Национальный центр клинической морфологической диагностики

Email: 0510_mary@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6946-6816

канд. мед. наук, зав. отд-нием нефропатологии и сложного морфологического диагноза

Россия, Санкт-Петербург

Екатерина Сергеевна Столяревич

ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России; ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: 0510_mary@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0402-8348

д-р мед. наук, проф. каф. нефрологии, врач-нефролог высшей квалификационной категории, патологоанатом

Россия, Москва; Москва

Петр Алексеевич Шаталов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России

Email: 0510_mary@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5374-8547

канд. биол. наук, зав. отд. молекулярно-биологических исследований

Россия, Обнинск

Татьяна Вячеславовна Смирнова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней им. М.М. Краснова»

Email: 0510_mary@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5137-6786

канд. мед. наук, врач-офтальмолог

Россия, Москва

Анастасия Олеговна Ананьева

Санкт-Петербургское ГБУЗ «Городская Мариинская больница»

Email: 0510_mary@mail.ru

врач-нефролог

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Saba ES, Cambron JC, Go R, et al. Clinical Associations, Treatment, and Outcomes of Renal-Limited Thrombotic Microangiopathy. Blood. 2018;132(Suppl. 1):4978. doi: 10.1182/blood-2018-99-117723
  2. Genest DS, Patriquin CJ, Licht C, et al. Renal Thrombotic Microangiopathy: A Review. Am J Kidney Dis. 2023;81(5):591-605. doi: 10.1053/j.ajkd.2022.10.014
  3. De Serres SA, Isenring P. Renal thrombotic microangiopathy revisited: when a lesion is not a clinical finding. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2010;21(3):411-6.
  4. Tsai HM. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome May Present as Severe Hypertension without Hemolysis or Thrombocytopenia. Austin J Nephrol Hypertens. 2016;3(1):1055.
  5. Rifkin BS, Brewster UC. Thrombotic microangiopathy associated with malignant hypertension. Mayo Clin Proc. 2006;81(5):593. doi: 10.4065/81.5.593
  6. Lamia R, El Ati Z, Ben Fatma L, et al. Malignant hypertension-associated thrombotic microangiopathy following cocaine use. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2016;27(1):153-6. doi: 10.4103/1319-2442.174195
  7. Timmermans SAMEG, Abdul-Hamid MA, Vanderlocht J, et al. Patients with hypertension-associated thrombotic microangiopathy may present with complement abnormalities. Kidney Int. 2017;91(6):1420-5. doi: 10.1016/j.kint.2016.12.009
  8. Mathew RO, Nayer A, Asif A. The endothelium as the common denominator in malignant hypertension and thrombotic microangiopathy. J Am Soc Hypertens. 2016;10(4):352-9. doi: 10.1016/j.jash.2015.12.007
  9. Besbas N, Karpman D, Landau D, et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. 2006;70(3):423-31. doi: 10.1038/sj.ki.5001581
  10. Palma LMP, Sridharan M, Sethi S. Complement in Secondary Thrombotic Microangiopathy. Kidney Int Rep. 2021;6(1):11-23. doi: 10.1016/j.ekir.2020.10.009
  11. Praga M, Rodríguez de Córdoba S. Secondary atypical hemolytic uremic syndromes in the era of complement blockade. Kidney Int. 2019;95(6):1298-300. doi: 10.1016/j.kint.2019.01.043
  12. Keith NM, Wagener HP, Kernohan JW. The syndrome of malignant hypertension. Arch Intern Med (Chic). 1928;41(2):141-88. doi: 10.1001/archinte.1928.00130140003001
  13. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021-104. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339
  14. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30
  15. Zipfel PF, Edey M, Heinen S, et al. Deletion of complement factor H-related genes CFHR1 and CFHR3 is associated with atypical hemolytic uremic syndrome. PLoS Genet. 2007;3(3):e41. doi: 10.1371/journal.pgen.0030041
  16. Moore I, Strain L, Pappworth I, et al. Association of factor H autoantibodies with deletions of CFHR1, CFHR3, CFHR4, and with mutations in CFH, CFI, CD46, and C3 in patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2010;115(2):379-87. doi: 10.1182/blood-2009-05-221549
  17. Welte T, Arnold F, Kappes J, et al. Treating C3 glomerulopathy with eculizumab. BMC Nephrol. 2018;19(1):7. doi: 10.1186/s12882-017-0802-4
  18. Maximiano C, Silva A, Duro I, et al. Genetic atypical hemolytic uremic syndrome in children: a 20-year experience from a tertiary center. J Bras Nefrol. 2021;43(3):311-7. doi: 10.1590/2175-8239-JBN-2020-0199
  19. Timmermans SAMEG, Wérion A, Damoiseaux JGMC, et al. Diagnostic and Risk Factors for Complement Defects in Hypertensive Emergency and Thrombotic Microangiopathy. Hypertension. 2020;75(2):422-30. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13714
  20. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. Impact of hypertensive emergency and rare complement variants on the presentation and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome. Haematologica. 2019;104(12):2501-11. doi: 10.3324/haematol.2019.216903
  21. Vyse TJ, Morley BJ, Bartok I, et al. The molecular basis of hereditary complement factor I deficiency. J Clin Invest. 1996;97(4):925-33. doi: 10.1172/JCI118515
  22. de Jong S, Volokhina EB, de Breuk A, et al. Effect of rare coding variants in the CFI gene on Factor I expression levels. Hum Mol Genet. 2020;29(14):2313-24. doi: 10.1093/hmg/ddaa114
  23. Diep J, Potter D, Mai J, Hsu D. Atypical haemolytic uremic syndrome with refractory multiorgan involvement and heterozygous CFHR1/CFHR3 gene deletion. BMC Nephrol. 2023;24(1):127. doi: 10.1186/s12882-023-03153-x
  24. Zhang Y, Goodfellow RX, Ghiringhelli Borsa N, et al. Complement Factor I Variants in Complement-Mediated Renal Diseases. Front Immunol. 2022;13:866330. doi: 10.3389/fimmu.2022.866330
  25. Cavero T, Arjona E, Soto K, et al. Severe and malignant hypertension are common in primary atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 2019;96(4):995-1004. doi: 10.1016/j.kint.2019.05.014
  26. Totina A, Iorember F, El-Dahr SS, Yosypiv IV. Atypical hemolytic-uremic syndrome in a child presenting with malignant hypertension. Clin Pediatr (Phila). 2013;52(2):183-6. doi: 10.1177/0009922811412942
  27. Omiya C, Koga K, Nishioka K, et al. A case of malignant hypertension as a presentation of atypical hemolytic uremic syndrome. Clin Nephrol Case Stud. 2023;11:72-8. doi: 10.5414/CNCS110901
  28. Cavero T, Auñón P, Caravaca-Fontán F, et al. Thrombotic microangiopathy in patients with malignant hypertension. Nephrol Dial Transplant. 2023;38(5):1217-26. doi: 10.1093/ndt/gfac248
  29. De Serres SA, Isenring P. Athrombocytopenic thrombotic microangiopathy, a condition that could be overlooked based on current diagnostic criteria. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(3):1048-50. doi: 10.1093/ndt/gfn687
  30. Kwak SH, Shah CV. A brief review of renal-limited thrombotic microangiopathy associated with immune checkpoint inhibitors. J Onco-Nephrol. 2023;7(2):105-10. doi: 10.1177/23993693221147769
  31. Козловская Н.Л., Демьянова К.А., Кузнецов Д.В., и др. «Субклиническая» тромботическая микроангиопатия при атипичном гемолитико-уремическом синдроме: единичный случай или закономерность? Нефрология и диализ. 2014;16(2):280-7 [Kozlovskaya NL, Demyanova KA, Kuznetsov DV, et al. Atypical haemolytic uremic syndrome with ”subclinical” thrombotic microangiopathy: a single case or regularity? Nephrology and Dialysis=Nefrologiia i dializ. 2014;16(2):280-7 (in Russian)].
  32. Козловская Н.Л., Акаева М.И., Столяревич Е.С., и др. Тромботическая микроангиопатия, ассоциированная со злокачественной артериальной гипертензией. Клиническая нефрология. 2017;1:49-56 [Kozlovskaya NL, Akaeva MI, Stolyarevich ES, et al. Thrombotic microangiopathy associated with malignant hypertension. Klinicheskaya nefrologiya. 2017;1:49-56 (in Russian)].
  33. Saleem M, Shaikh S, Hu Z, et al. Post-Transplant Thrombotic Microangiopathy due to a Pathogenic Mutation in Complement Factor I in a Patient With Membranous Nephropathy: Case Report and Review of Literature. Front Immunol. 2022;13:909503. doi: 10.3389/fimmu.2022.909503
  34. Von Tokarski F, Fillon A, Maisons V, et al. Thrombotic microangiopathies af er kidney transplantation in modern era: nosology based on chronology. BMC Nephrol. 2023;24(1):278. doi: 10.1186/s12882-023-03326-8

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».