Secondary metabolites and biological activity of Agastache rugosa (Lamiaceae)

Full Text

В последние годы ведется активный поиск малотоксичных эффективных средств растительного происхождения, которые можно использовать в качестве альтернативы химическим препаратам для профилактики, контроля и лечения ряда заболеваний. Поскольку многие роды крупного семейства губоцветных (Lamiaceae) являются востребованными для использования в официальной медицине, обобщение данных по компонентному составу и биологической активности отдельных представителей этого семейства является актуальным.

Agastache rugosa (Fisch. et C. A. Mey) Kuntze — многоколосник морщинистый — широко известен под названием «корейская мята», и является одним из самых важных ароматических растений в Республике Корея. Эфирные масла из A. rugosa использовали для приготовления благовоний со времен династии Корё, и применяют по настоящее время [1].

A. rugosa — многолетнее травянистое растение с толстым корневищем, с прямостоячим стеблем до 1 метра высотой; листья до 12 см длиной и до 8 см шириной, простые, на черешке (в 2—4 раза короче пластинки); яйцевидные или продолговато-яйцевидные с сердцевидным, реже округлым основанием, по краям зубчатые, покрытые железистыми волосками. Синфлоресценция — колосовидный тирс, до 10 см длиной и 2 см шириной, с очень сильно сближенными ложными мутовками цветков. На территории России вид встречается на Дальнем Востоке (Амурский, Приморский и Курильский р-ны) преимущественно на каменистых склонах и скалах, в зарослях кустарников [2]; за пределами России распространен в сев. Китае, во Вьетнаме, на о. Тайвань, в Корее и Японии [3].

В надземных и подземных частях A. rugosa содержится много фенольных соединений, благодаря которым препараты из этого растения, как в чистом виде, так и в сочетании с другими лекарственными растениями (например, с плодами инжира и ягодами годжи), проявляют разные виды биологической активности. Известно, что цветки этого вида отличаются более высоким содержанием фенолов и, следовательно, проявляют более выраженную антибактериальную и антиоксидантную активности, по сравнению с его листьями и стеблями. С помощью анализа GC-TOFMS в цветках корейской мяты было идентифицировано в общей сложности 43 соединения, включая аминокислоты, органические кислоты, фенольные соединения, сахара, соединения, связанные с фотодыханием, и промежуточные продукты цикла трикарбоновых кислот. Таким образом, цветки A. rugosa потенциально могут использоваться в качестве сырья для фармацевтической, косметической, пищевой и смежных отраслей [4]. Мёд, получаемый из представителей рода Agastache, также обладает значительной антиоксидантной активностью [5].

Благодаря своему богатому компонентному составу, A. rugosa проявляет большой спектр разных биологических эффектов. Поэтому продолжение изучения свойств и биологической активности вторичных метаболитов A. rugosa является очень актуальным для выявления перспектив потенциальной возможности дальнейшего использования этого растения в качестве лекарственного сырья для препаратов с целью лечения различных заболеваний.

Цель обзора — структурировать имеющиеся в литературе данные по компонентному составу, с учетом исторического развития исследований, и обобщить результаты оценки биологической активности Agastache rugosa за период 2013—2023 гг. включительно.

КОМПОНЕНТНЫЙ СОСТАВ

ФЕНОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Простые фенолы и фенилпропаноиды

Одно из первых направлений исследований компонентного состава Agastache rugosa связано с изучением эфирного масла этого растения. На ранних этапах исследования было показано, что одним из главных компонентов эфирного масла, выделенного из надземной части A. rugosa, является метилэвгенол, содержание которого в ряде исследованных образцов масла составляло от 83.5 до 96.2%. Другие фенольные соединения — сафрол, метилхавикол (эстрагол), а также анисовый и п-метоксикоричный альдегиды — были идентифицированы в составе эфирного масла, выделенного из листьев [6—10]. Исследования компонентного состава образцов эфирного масла, полученных из листьев и цветков A. rugosa, с применением методов газо-жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии показали, что основными фенольными компонентами масла являются эстрагол, эвгенол и изоэвгенол [11, 12]. Более поздние исследования компонентов эфирного масла, выделенного из цветущей надземной части A. rugosa, установили наличие в них известных фенольных соединений, идентифицированных как анетол, тимол, карвакрол, ванилин и деметилэвгенол, а также анисовый, п-метоксикоричный и 2-фенилпропионовый альдегиды [13—16].

Другие известные фенольные соединения, идентифицированные как салидрозид, цитрусин С, бензил-β-глюкопиранозид и деметилэвгенол-β-D-глюкопиранозид, были обнаружены при исследовании компонентов листьев A. rugosa [17].

Фенолкарбоновые кислоты и их производные

Новые фенольные гликозиды, химические структуры которых были определены как 12-О-[6´-О-(Е)-ферулоил]-β-D-глюкопиранозид (3R,7R)-тубероновой кислоты и 2-О-[6´-О-(Е)-ферулоил]-β-D-глюкопиранозид салициловой кислоты, были выделены из надземной части A. rugosa наряду с новыми фенилпропаноидными гликозидами, получившими названия — хавикол-1-О-(6´-О-метилмалонил)-β-D-глюкопиранозид и хавикол-1-О-(6´-ацетил)-β-D-глюкопиранозид [18]. Там же были обнаружены известные фенольные кислоты — хлорогеновая, кофейная, протокатеховая, розмариновая и сальвианоловая кислота, а также — метиловые эфиры розмариновой и кофейной кислот [19—24].

Лигнаны

Химическое исследование целого растения A. rugosa, а также компонентов эфирного и жирного масел, привело к выделению двух новых лигнанов, получивших названия — агастинол и агастенол. Их химические структуры были определены как 4-(4-гидрокси-3-метоксибензил)-2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-тетрагидрофуран-3-ил метиловый эфир (8S,7´R,8´S)-4-гидроксибензойной кислоты и 4-(гидрокси-3-метоксибензилиден)-2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-тетрагидрофуран-3-ил метиловый эфир (7´R,٨´S)-4-гидроксибензойной кислоты соответственно [25, 26].

Флавоноиды

На ранних этапах исследований компонентного состава надземных и подземных частей Agastache rugosa были обнаружены известные флавоноиды — апигенин, акацетин, тилианин, агастахозид и линарин [27]. Продолжение исследований компонентов надземной части A. rugosa привело к выделению новых гликозилфлавонов, получивших названия — агастахин и изоагастахозид, химические структуры которых были установлены как 2ʺ-O-ацетилтилианин и ди-6ʺ-тилианин-малонат соответственно [28, 29].

Продолжение исследований компонентного состава надземной части A. rugosa также установило наличие нового флавоноиднового гликозида, структура которого была определена как акацетин-2ʺ-О-ацетил-6ʺ-O-малонил-β-D-глюкопиранозид. Флавоноид — 7-О-β-(6ʺ-(E)-кротоноилглюкопиранозид акацетина — был обнаружен в составе компонентов листьев A. rugosa [20, 30—32]. Более поздние исследования компонентного состава надземной части этого растения также привели к обнаружению нового флавоноидного гликозида, структура которого была определена как акацетин-7-О-(3ʺ-О-ацетил-6ʺ-О-малонил)-β-D-глюкопиранозид [18, 24].

Известные изофлавоноиды — генистеин, каликозин и 7-О-β-D-глюкозид каликозина — были обнаружены в составе водного экстракта целого растения A. rugosa [23, 33].

ТЕРПЕНОИДЫ

Моно- и сесквитерпеноиды

Ранние исследования состава образцов эфирного масла, полученных из целого растения Agastache rugosa методом отгонки с водяным паром, установили наличие в числе них ряда известных моно- и сесквитерпеноидов, идентифицированных как α-пинен, β-пинен, D-лимонен, мирцен, п-цимол, линалоол, ментон, изоментон, дигидрокарвон, пулегон, кариофиллен, α-кариофиллен, β-кариофиллен, оксид β-кариофиллена, α-иланген, элемен, β-элемен, β-гумулен, β-мууролен, α-фарнезен, β-фарнезен, фарнезол, γ-кадинен, δ-кадинен, каламенен и β-бурбонен [6—8, 25, 34].

Изучение состава эфирного масла, выделенного из листьев и цветков A. rugosa показало, что одним из его главных компонентов является п-ментан-3-он, содержание которого в составе масла достигает 19.2%. В числе других компонентов масла впервые были обнаружены транс-оцимен, а в масле из листьев — лимонен [11]. Другие сесквитерпеноиды, идентифицированные как α-гумулен, бициклогермакрен, артемизиатриен, γ-мууролен и (Е)-кариофиллен, были обнаружены в составе масла из листьев и цветков A. rugosa, а в масле из листьев были обнаружены транс-кариофиллен [15].

Исследования эфирного масла, выделенного из цветущей надземной части A. rugosa, позволили обнаружить в числе его компонентов ряд других терпеноидов, идентифицированных как эликсен, α-кубебен, изоледен, α-мууролен, γ-мууролен, аромадендрен, гермакрен В, гермакрен D, кадина-4,9-диен, α-кадинол, τ-мууролол, спатуленол и виридифлорол [16, 35].

Дитерпеноиды

Новые дитерпеноиды, получившие названия агастанол и дегидроагастол, а также известное соединение — метилагастанол — были выделены из корней A. rugosa. Их химические структуры были определены на основании данных инструментального анализа [36, 37]. Продолжение исследований компонентного состава корейской мяты привело к обнаружению нового дитерпеноидного хинона, названного агастахиноном, структура которого была установлена как 7-гидрокси-12-метокси-20-норабиета-1,5(10),6,8,12-пентаен-3,11,14-трион [38, 39].

Нор-изопреноиды и другие алициклические соединения

В листьях A. rugosa были обнаружены известные алициклические соединения (6R,9R)-3-оксо-α-ионол-9-О-β-D-глюкопиранозид, 6α-дигидрокси-3β-(β-глюкопиранозилокси)-7-мегастигмен-9-он и (Е)-4-[3´-(β-глюкопиранозилокси)бутилиден]-3,5,5-триметил-2-циклогексен-1-он [17].

Тритерпеноиды и фитостерины

На ранних этапах исследований корней Agastache rugosa в числе их компонентов были обнаружены тритерпеноиды — 3-О-ацетат эритродиола и 3-О-ацетилолеаноловый альдегид, а также тритерпеновые кислоты — маслиновая, олеаноловая и 3-О-ацетилолеаноловая [38]. Более позднее исследование компонентного состава эфирного масла, полученного из надземной части корейской мяты, установило наличие в нем урсоловой кислоты [31]. Известные фитостерины — даукостерин и β-ситостерин — были выделены из надземной части этого растения [31, 36].

Высшие жирные кислоты и другие алифатические соединения

На ранних этапах исследований компонентного состава эфирного масла A. rugosa в его составе было установлено наличие ряда алифатических соединений, идентифицированных как октан-3-ол, 1-октен-3-ол, октан-3-он, 1-октен-3-илацетат, метилгексадеканоат и аллил-3-метил-2-бутаноат [7, 40].

Гексадекановая, линолевая, линоленовая, лауриновая, миристиновая, стеариновая, пальмитиновая, олеиновая, пальмитолеиновая, арахидиновая, бегеновая, генэйкозановая и лигноцериновая кислоты были обнаружены в составе образцов эфирного масла, выделенных из стеблей, листьев и цветков A. rugosа [41, 42].

Другие алифатические компоненты масла, идентифицированные как 2,6-диметилгептан, н-гексанол и 4-метил-1-пентен-3-ол были обнаружены при исследовании компонентного состава эфирного масла, выделенного из цветков A. rugosa [15].

Кроме того, анализ летучих органических соединений из листьев, цветков и нектара A. rugosa выявил наличие в их составе ряда алифатических соединений, идентифицированных как н-гексанол, (2Е)-гексеналь, 1-октен-3-ол, 1-октен-3-илацетат и 3-октанон [43].

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Экстракты надземных и подземных частей A. rugosa, эфирные масла, суммарное содержание биологически активных веществ из этих масел и экстрактов и их отдельные компоненты проявляют разнообразную биологическую активность.

В клинических экспериментах применение экстрактов надземных частей Agastache rugosa позволяло мужчинам среднего возраста (50—57 лет) при умеренных физических нагрузках наращивать мышечную массу без ущерба для здоровья [44].

В эксперименте на модели овариэктомии у мышей линии C57BL/6J этанольный экстракт надземной части A. rugosa и, выделенные из него, акацетин и тилианин повышали активность ALP (раннего маркера дифференцировки остеобластов в преостеобластных клетках MC3T3-E1) и отложение кальция. Наиболее высокой эффективностью обладал 80%-ный экстракт корейской мяты. Экспрессия сигнальных белков (β-катенин, BMP2/4, p-smad 2/3, p-smad 1/5, RUNX2, OPG, OPN и Col1α1), связанных с дифференцировкой остеобластов, а также мРНК остеобластных маркеров, OCN, OPG и RUNX2 возрастали после обработки этанольным экстрактом (10 и 20 мкг/мл), акацетином (20 мкМ) и тилианином (40 мкМ). Анализ результатов показал, что эффект от воздействия экстракта A. rugosa проявлялся сильнее, чем от воздействия его отдельных компонентов. При этом розмариновая кислота, которая является одним из основных соединений экстракта, не проявила влияния на процесс формирования остеобластов. Этанольный экстракт корейской мяты значительно снижал увеличение веса мышей, возникавшее после овариэктомии, и улучшал состояние микробиоты [45]. C другой стороны, водный экстракт надземной части A. rugosa подавлял остеокластогенез, ингибируя экспрессию C-Fos и NFATC1, мешая развитию ранних сигнальных путей в предшественниках остеокластов, ингибировал экспрессию клеточного онкогена c-Fos и ядерного фактора активированных цитоплазматических Т-клеток 1 (NFATc1), ключевых остеокластогенных факторов транскрипции, путем снижения RANKL-индуцированной активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) и ядерного фактора NF-κB [46]. Эти результаты свидетельствуют о том, что этанольный экстракт корейской мяты может быть использован для лечения постменопаузального остеопороза.

В экспериментах на культуре клеток перитонеальных макрофагов мыши линии RAW 264.7 с индуцированным липополисахаридами воспалением этанольный экстракт A. rugosa в концентрациях 100 и 200 мкг/мл дозозависимо снижал выработку NO и уровни воспалительных белков iNOS и p-NFκB p65 в обработанных LPS клетках, причем в концентрации 100 мкг/мл он снижал выделение NO более чем на 50%, не оказывая при этом никакого влияния на жизнеспособность клеток; значительно ингибировал секрецию IL-1β, экспрессию iNOS, уровень фосфорилирования p38/JNK и активацию сигнального пути p38/JNK/MAPK, а также активацию сигнального пути NF-κB, таким образом снижая воспаление [47, 48]. В экспериментах на крысах этанольный экстракт A. rugosa значительно ингибировал выделение COX-2, повышал экспрессию клаудина-5 и в результате снижал повреждение тканей пищевода при эзофагите, вызванном рефлюксом [48]; на модели гастрита, индуцированного HCl/EtOH, у мышей линии C57BL6 экстракт A. rugosa также проявлял гастропротективные свойства [47]. Показано, что эстрагол и пулегон, содержащейся в надземных частях A. rugosa оказывают ингибирующее действие на клеточной линии рака желудка SGC-7901 [49]. В эксперименте на обработанных липополисахаридом (LPS) макрофагах линии RAW 264.7 оценивали противовоспалительную активность отдельных соединений. Так, из 31 компонента, выделенного из надземных частей A. rugosa, акацетин-7-O-(3ʺ-O-ацетил-6ʺ-O-малонил)-β-D-глюкопиранозид (1), (3R,7R)-тубероновая кислота-12-O-[6ʹ-O-(E)-ферулоил]-β-D-глюкопиранозид (14) и салициловая кислота-2-O-[6ʹ-O-(E)-ферулоил]-β-D-глюкопиранозид (15), хавикол-1-О-(6ʹ-О-метилмалонил)-β-D-глюкопиранозид (17) и хавикол-1-О-(6ʹ-О-ацетил)-β-D-глюкопиранозид (18) ингибировали индуцированную ЛПС продукцию простагландина E2 (PGE2) со значениями IC₅₀ = 16.8 ± 0.8, 33.9 ± 4.8, 14.3 ± 2.1 и 48.8 ± 4.4 мкМ соответственно. Остальные компоненты проявляли сильную ингибирующую активность со значениями IC₅₀ = 1.7—8.4 мкМ [18].

Показано, что 80%-ный этанольный экстракт надземных частей (стебель и листья) A. rugosa активирует два неселективных хемосенсорных катионных канала — транзиентный рецепторный потенциал анкирин 1 (TRPA1) и транзиторный рецепторный потенциал ваниллоида 1 (TRPV1), являющихся медиаторами воспаления. Содержащиеся в корейской мяте L-карвеол, транс-п-метоксикоричный альдегид, метилэвгенол, 4-аллил-анисол и п-анисовый альдегид селективно активировали hTRPA1 со значениями EC₅₀ = 190 ± 27, 30 ± 15, 160 ± 22, 1535 ± 316 и 547 ± 73 мкМ соответственно. Активность этих соединений эффективно ингибировали антагонисты hTRPA1, рутениевый красный и HC-030031. Хотя пять активных соединений из надземных частей A. rugosa продемонстрировали более слабую реакцию на кальций, чем аллилизотиоцианат (EC₅₀ = 7.2 ± 1.4 мкМ), результаты позволили предположить, что они являются специфическими и селективными агонистами hTRPA1.9 [50].

Y. Oh с соавторами [51] оценили защитные свойства листьев A. rugosa против вызванного УФ-В фотостарения в кератиноцитах HaCaT. Анализировали уровень активных форм кислорода (АФК), проматриксной металлопротеиназы-2 (проММП-2) и проматриксной металлопротеиназы-9 (проММП-9), общего глутатиона (GSH), общей супероксиддисмутазы (СОД), жизнеспособности клеток и степень удаления радикалов. Общее содержание флавоноидов в горячем водном экстракте листьев A. rugosa (ARE), составляло 23 ± 8 мг эквивалента нарингина/г ARE. Экстракт проявлял активность по удалению радикалов ABTS(+) с SC₅₀9 мкг/мл, ослаблял образование АФК, индуцированное УФ-В, что, в свою очередь, уменьшило вызванное УФ-В повышение проММП-2 и проММП-9 как на уровне активности, так и на уровне белка. Наоборот, ARE был способен повышать общий уровень активности GSH и общего SOD с уменьшенным УФ-В излучением. ARE в используемых концентрациях не влиял на клеточную жизнеспособность кератиноцитов HaCaT под действием УФ-В облучения. Показано, что экстракт ARE обладает защитным потенциалом против индуцированного УФ-В фотостарения в кератиноцитах HaCaT, возможно, за счет активизации антиоксидантных компонентов, включая общий GSH и SOD. Таким образом, использование листьев A. rugosa признано целесообразным при производстве фотозащитного средства для кожи [51]. С другой стороны, D. Shin и соавторы показали, что если экстракт ARE ферментировать с помощью грамположительного пробиотического бактериального штамма Lactobacillus rhamnosus HK-9, то полученный ферментированный экстракт ARE-F будет повышать защитные свойства против фотоокислительного стресса, вызванного ультрафиолетовым излучением B [52]. Так, ARE-F обладал более высокой аттенуирующей активностью в отношении образования АФК, индуцированного УФ-В, чем ARE. Точно так же ARE-F был способен снижать количество проММП-9 и проММП-2, индуцированных УФ-В, более эффективно, чем ARE. Экстракт ARE-F продемонстрировал более высокие, чем ARE, тенденции к увеличению общего содержания GSH и активности SOD, сниженных УФ-В. Таким образом, показано, что пробиотическая бактериальная ферментация усиливает активность экстрактов листьев Agastache rugosa против УФ-В, тем самым защищая кожу от фотостарения [52]. Водный экстракт надземной части корейской мяты в эксперименте на 5-недельных безволосых мышах (SKH-1) снижал отрицательное влияние УФ-излучения на кожу — уменьшал образование морщин, утолщение эпидермиса, эритему и гиперпигментацию, восстанавливал влажность кожи за счет улучшения гидратации и трансэпидермальной потери воды, а также повышал уровень гиалуроновой кислоты за счет активации генов HA-синтазы; заметно увеличил плотность коллагена и количество гидроксиполина, снижая экспрессию мРНК матриксных металлопротеиназ, ответственных за деградацию коллагена, и стимулируя передачу сигналов по пути TGF-β/Smad [53, 54]. Эксперименты, проведенные в условиях in vitro с использованием реагентов (аскорбиновая кислота (AA), бычий сывороточный альбумин (BSA), DPPH, нитрит натрия, реактив Брэдфорда, 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид (MTT), 2,7-дихлордигидрофлуоресцеиндиацетат (DCFH-DA), липополисахарид (LPS), фактор некроза опухоли-α (TNF-α), галловая кислота, NADH, эластаза, гиалуронидаза, гиалуроновая кислота (HA) и др.), на культуре клеток линии HaCaT также продемонстрировали антиоксидантные, противовоспалительные, ранозаживляющие свойства водного экстракта листьев Agastache rugosa и его эффективность в предупреждение образования морщин [55].

Результаты анализа воздействия этанольного экстракта надземных частей A. rugosa и выделенных из него компонентов на показатели активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени (ПВ), тромбинового времени (ТВ) и фибриногена (ФВ) в условиях in vitro показали, что экстракт обладал значительной прокоагулянтной, в то время как его основные компоненты, акацетин и тилианин, — значительной антикоагулянтной активностью [31].

Антибактериальные свойства метанольных экстрактов Agastache rugosa были проанализированы методом дисковой диффузии [56]. Показано, что эти экстракты цветков корейской мяты, по сравнению с другими органами растения, обладали более высокой антибактериальной активностью в отношении шести бактериальных штаммов (Aeromonas salmonicida (KACC15136), A. hydrophila (KCTC12487), Cronobacter sakazakii (ATCC29544), Escherichia coli (KF 918342), E. coli (ATCC35150) и Staphylococcus haemolyticus). Известно, что цветки корейской мяты, по сравнению с листьями и стеблями, отличаются максимальным общим содержанием флавоноидов, антоцианов и фенольных соединений, содержанием розмариновой кислоты, тилианина и акацетина. Поскольку соединения фенольной природы в предыдущих экспериментах проявляли сильную антиоксидантную активность, более высокую активность метанольных экстрактов цветков связали с максимальным содержанием в них этих компонентов [56].

В эфирном масле листьев A. rugosa, произрастающего в регионе Синьцзян (Китай), было идентифицировано 26 компонентов, из которых преобладающими были п-ментан-3-он (48.8%) и эстрагол (20.8%), а в эфирном масле цветков — идентифицирован 21 компонент, с преобладанием таких соединений как пулегон (34.1%), эстрагол (29.5%) и п-ментан-3-он (19.2%) [57]. Показано, что эфирные масла, выделенные из листьев и цветков, проявляют сильную антимикробную активность с МИК в пределах от 9.4 до 42 мкг/мл^-1, а также потенциальную антибиопленочную и противоопухолевую активности. Эфирное масло цветущих надземных частей Agastache rugosa, и выделенные из него эвгенол и метилэвгенол, проявляли сильную нематоцидную активность против нематоды корневых узлов Meloidogyne incognita [16]. Эфирное масло из высушенных цветков корейской мяты в эксперименте in vitro проявляло сильную антибактериальную активность против Staphylococcus aureus и Escherichia coli; экстракт листьев — против Escherichia coli [49]; экстракт корней — в отношении Micrococcus luteus (KCTC3063) и Bacillus cereus (KCTC3624) [58]. Показано также, что этанольный экстракт Agastache rugosa за относительно короткое время (4.6 ± 1.7 мин) в условиях in vitro может эффективно ингибировать и уничтожать демодецидных клещей человека Demodex folliculorum [59].

Эфирное масло надземной части A. rugosa, с высокой долей спирта пачули (45.7%), в эксперименте проявляло выраженную протиовопухолевую активность, ингибируя клетки В16 при самой низкой концентрации — 86.9 мкг/мл [60].

В эксперименте на добровольцах (мужчинах и женщинах) под влиянием эфирного масла значительно улучшались показатели электроэнцефалограммы: наблюдали значительное снижение показателей тэта-ритма (AT и RT), в то время как показатели альфа-ритма (RA, RSA, SEF50 и ASEF), свидетельствующие об уровне бодрости и концентрации внимания, значительно увеличились [61].

Известно, что фенольные соединения, обнаруженные в разных органах A. rugosa проявляют сильную антиоксидантную активность [4, 56]. Восстанавливающая способность метанольных экстрактов надземных частей корейской мяты возрастала в зависимости от концентрации [56]. Так, экстракты цветков, по сравнению с экстрактами листьев и стеблей, обладали самой высокой антиоксидантной активностью в концентрации 250 мкг/мл (38.8 ± 1.1, 23.0 ± 1.4 и 20.0 ± 0.6% соответственно). K. T. Desta и соавторы [62] показали, что антиоксидантная активность этанольных экстрактов надземных и подземных частей увеличивается в зависимости от концентрации (50—1000 мкг/мл). Максимальная активность была выявлена у этанольного экстракта корней A. rugosa, за которыми следуют цветки > листья > стебли.

Сильную ингибирующую активность в условиях in vitro в отношении моноаминоксидаз (МАО) проявили соединения, полученные из листьев A. rugosa. Так, акацетин сильно ингибировал рекомбинантные МАО-А и МАО-В человека (IC₅₀ = 0.19 и 0.17 мкм соответственно) и обратимо и конкурентно ингибировал МАО-А и МАО-В (Ki = 0.045 и 0.037 мкм соответственно). Также было обнаружено, что акацетин 7-O-(6-O-малонилглюкозид) (AMG) эффективно ингибирует МАО-А и МАО-В (IC₅₀ = 2.34 и 1.87 мкМ соответственно), а также обратимо и конкурентно ингибирует МАО-А и МАО-B (Ki = 1.06 и 0.38 мкМ соответственно). Тилианин (глюкозидное производное акацетина) проявлял небольшую ингибирующую активность, но введение малонильной группы в состав сахара значительно увеличивало ингибирующую активность [63].

H. J. Yuk с соавторами [64] показали, что 50%-ный этанольный экстракт надземных частей A. rugosa проявляет выраженную ингибирующую активность ксантиноксидазы (XO) (IC₅₀ = 32.4 мкг/мл). В составе экстракта обнаружено 7 компонентов (сальвианоловая кислота выделена впервые), из которых максимальную ингибирующую активность (IC₅₀ = 0.6 мкМ) проявил компонент 7-акацетин. Таким образом, 50%-ный экстракт можно использовать в качестве функционального ингредиента и натурального лекарственного средства для лечения гиперурикемии и подагры [64].

Показано, что благодаря акацетину, проявляющему сильную антиоксидантную активность, два экстракта Agastache rugosa проявили сильную способность к ингибированию тирозиназы и меланогенеза. Один экстракт (FE) был получен методом молочной ферментации с помощью Lactobacillus rhamnosus и Lactobacillus paracasei, второй — с помощью 70%-ного этанола (EE). Показано, что в экстракте FE, полученном с помощью молочной ферментации, суммарное содержание полифенолов и флавоноидов было выше (69.3 и 187 мг/г соответственно), чем в 70%-ном экстракте EE (60.5 и 138 мг/г соответственно); восстанавливающая способность ферментированного экстракта FE составила 0.562 (OD), а экстракта EE — 0.496 (OD); FE проявлял ингибирующую активность в отношении тирозиназы и меланина в меланоците B16F10 со значениями 51.04 и 66.60% соответственно, а EE — 41.88 и 42.23% соответственно [65].

В экспериментах выявлен механизм действия акацетина (5,7-дигидрокси-4ʹ-метоксифлавона), одного из основных экстрактивных компонентов A. rugosa: стимуляция транспортёра глюкозы 4 типа GLUT4-зависимого поглощения [14C] 2-дезокси-D-глюкозы (2-DG) в культивируемых клетках скелетных мышц L6 (дифференцированных клеток L6-GLUT4myc). Акацетин дозозависимо увеличивал поглощение 2-DG за счет усиления транслокации GLUT4 к плазматической мембране. Показано, что акацетин активировал путь CaMKII-AMPK (кальций — кальмодулинзависимая протеинкназа) за счет увеличения концентрации внутриклеточного кальция. Фосфорилирование aPKCλ/ζ (изоформа протеинкиназы С) и продукция внутриклеточных активных форм кислорода (АФК) участвуют в индуцированной акацетином транслокации GLUT4. Кроме того, AMPK, активированная акацетином, ингибировала внутриклеточное накопление липидов и повышала поглощение 2-DG в клетках HepG2. Результаты позволяют предположить, что акацетин может быть полезен в качестве противодиабетического функционального ингредиента [66]. Доказано влияние акацетина (100, 300 и 500 мкМ) в эксперименте на модели AD Drosophila melanogaster, экспрессирующих белок-предшественник амилоида (APP)/BACE1: предотвратил у мух как развитие отклонений в морфологии глаз (темные отложения, коллапс и слияние омматидиев, отсутствие щетинок омматидиев), так и поведенческие (двигательные аномалии) дефекты. Акацетин снижал уровни мРНК АРР и ВАСЕ-1 человека у трансгенных мух, что позволяет предположить, что он играет важную роль в регуляции транскрипции ВАСЕ-1 и АРР человека. Также акацетин снижал продукцию Aβ, вмешиваясь в активность BACE-1 и синтез АРР, что приводит к снижению уровней карбоксиконцевых фрагментов АРР и внутриклеточного домена АРР. Следовательно, защитный эффект акацетина на продукцию β-амилоид (Aβ) опосредован регуляцией транскрипции BACE-1 и APP, что приводит к снижению экспрессии белка APP и активности BACE-1. Акацетин также ингибировал синтез АРР, что приводило к уменьшению количества амилоидных бляшек. Поскольку фермент, расщепляющий Aβ человека (BACE-1), является мишенью для лечения болезни Альцгеймера (БА), это исследование очень актуально [67]. Показано, что акацетин [68] и β-кариофиллен [69], выделенные из Agastache rugosa, оказывают гепатопротекторное действие при фульминантной печеночной недостаточности, индуцированной d-галактозамином (GalN) и липополисахаридом (LPS).

В условиях in vitro акацетин 7-O-β-D-глюкозид (тилианин) обладает способностью подавлять экспрессию MUC5AC (ген кодирует белок из семейства муцинов). В эксперименте на модели аллергической астмы in vivo с использованием клещей домашней пыли (HDM) тилианин ослаблял вызванное HDM аллергическое воспаление дыхательных путей путем ингибирования Th2-опосредованного воспаления за счет селективного ингибирования оси IRF4-IL-33 в дендритных клетках [70].

Изучали антимеланогенезное действие деметилэвгенол β-d-глюкопиранозида, выделенного из A. rugosa, с использованием молекулярной регуляции меланогенеза в меланоцитах мыши Мелан-а и нормальных эпидермальных меланоцитах человека (NHEM), а также в моделях in vivo. Показано, что это соединение значительно ингибировало синтез меланина в меланоцитах и NHEM мыши Мelan-a и улучшало пигментацию кожи [17].

Изучен аллелопатический эффект эфирного масла A. rugose на модели клеточных линий табака BY-2, экспрессирующих GFP-маркеры для микротрубочек и актиновых филаментов. Показано, что за аллелопатический эффект эфирного масла отвечает ментон. Активность ментона, направленная на микротрубочки, как в растительных клетках (табак BY-2), так и в проростках (Arabidopsis thaliana), приводила к разрушению этих микротрубочек и индуцировала смертность, связанную с быстрой пермеабилизацией (менее 15 минут) плазматической мембраны. Эта смертность была повышена в маркерной линии тубулина, где микротрубочки умеренно стабилизированы. Это исследование будет очень полезно при разработке новых биогербицидов, которые были бы безвредны для окружающей среды [71].

БЛАГОДАРНОСТИ

Работа выполнена в рамках темы Госзадания «Сосудистые растения Евразии: систематика, флора, растительные ресурсы» АААА-А19-119031290052-1.

About the authors

L. M. Belenovskaya

Email: ANaumenko@binran.ru
Russian Federation, Saint-Petersburg

A. A. Naumenko

Author for correspondence.
Email: ANaumenko@binran.ru
Russian Federation, Saint-Petersburg

References

Supplementary files