Interaction of DNA Methyltransferase Dnmt3a with Phosphorus Analogues of  S -Adenosylmethionine and  S -Adenosylhomocysteine

V. L. Filonov; Филонов В. Л.; M. A. Khomutov; Хомутов М. А.; A. V. Sergeev; Сергеев А. В.; A. L. Khandazhinskaya; Хандажинская А. Л.; S. N. Kochetkov; Кочетков С. Н.; E. S. Gromova; Громова Е. С.; A. R. Khomutov; Хомутов А. Р.

doi:10.31857/S0026898423040079

Взаимодействие ДНК-метилтрансферазы Dnmt3a с фосфорорганическими аналогами S-аденозилметионина и S-аденозилгомоцистеина

Авторы: Филонов В.Л.¹, Хомутов М.А.¹, Сергеев А.В.², Хандажинская А.Л.¹, Кочетков С.Н.¹, Громова Е.С.², Хомутов А.Р.¹
Учреждения:
1. Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук
2. Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова
Выпуск: Том 57, № 4 (2023)
Страницы: 717-725
Раздел: СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ БИОПОЛИМЕРОВ И ИХ КОМПЛЕКСОВ
URL: https://ogarev-online.ru/0026-8984/article/view/138726
DOI: https://doi.org/10.31857/S0026898423040079
EDN: https://elibrary.ru/QLCJBH
ID: 138726

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Только для подписчиков

Аннотация
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Реакции ферментативного метилирования, катализируемые метилтрансферазами, играют важнейшую роль в метаболизме клеток. Основным донором метильных групп в этих реакциях служит S-аденозил-L-метионин. Акцепторами метильных групп могут быть нуклеиновые кислоты, белки, а также различные низкомолекулярные соединения. У млекопитающих метилирование остатков цитозина по положению С5 в CpG-последовательностях ДНК осуществляется de novo ДНК-метилтрансферазой Dnmt3a, а “рисунок метилирования” относится к факторам, определяющим эпигенетическую регуляцию экспрессии генов. В настоящей работе впервые исследовано взаимодействие фосфонистых и фосфоновых аналогов S-аденозил-L-метионина и S-аденозил-L-гомоцистеина, в которых карбоксильная группа заменена на соответствующий фосфорсодержащий фрагмент, с каталитическим доменом Dnmt3a. В реакции метилирования ДНК, катализируемой Dnmt3a, эти аналоги S-аденозил-L-метионина оказались лишь в 2 раза менее эффективными донорами метильной группы, чем природный S-аденозил-L-метионин. Оба фосфорсодержащих аналога S-аденозил-L-гомоцистеина, природного ингибитора метилтрансфераз, проявляли близкую ингибиторную активность в отношении Dnmt3a и были примерно в 4 раза менее активными, чем S-аденозил-L-гомоцистеин. Весьма неожиданной оказалась сопоставимость величин активностей фосфонистых и фосфоновых аналогов S-аденозил-L-метионина и S-аденозил-L-гомоцистеина, поскольку геометрия и заряд фосфорсодержащих фрагментов существенно различаются. Обсуждаются возможности использования фосфоаналогов S-аденозил-L-метионина и S-аденозил-L-гомоцистеина в качестве инструментов исследования метилтрансфераз.

Ключевые слова

метилирование ДНК, S-аденозил-L-метионин, S-аденозил-L-гомоцистеин, фосфорорганические аналоги, субстраты, ингибиторы

Список литературы

Klimasauskas S., Lukinavicius G. (2008) AdoMet-dependent methyltransferases. Chemistry of Wiley Encyclopedia of Chemical Biology. John Wiley & Sons, Inc.
Mensah I.K., Norvil A.B., AlAbdi L., McGovern S., Petell Ch.J., He M., Gowher H. (2021) Misregulation of the expression and activity of DNA methyltransferases in cancer. NAR Cancer. 3, 1–20.
Moore L.D., Le T., Fan G. (2013) DNA methylation and its basic function. Neuropsychopharmacology. 38, 23–38.
Jurkowska R.Z., Jurkowski T.P., Jeltsch A. (2011) Structure and function of mammalian DNA methyltransferases. Chembiochem. 12, 206–222.
Bird A. (1999) DNA methylation de novo. Science. 286, 2287–2288.
Gros C., Fahy J., Halby L., Dufau I., Erdmann A., Gregorie J.-M., Ausseil F., Vispé S., Arimondo P.B. (2012) DNA methylation inhibitors in cancer: recent and future approaches. Biochimie. 94, 2280–2296.
Huber T.D., Johnson B.R., Zhang J., Thorson J.S. (2016) AdoMet analog synthesis and utilization: current state of the art. Curr. Opin. Biotechnol. 42, 189–197.
Dalhoff Ch., Lukinavicius G., Klimasauskas S., Weinhold E. (2006) Synthesis of S-adenosyl-L-methionine analogs and their use for sequence-specific transalkylation of DNA by methyltransferases. Nat. Protoc. 1, 1879–1886.
Klimasauskas S., Weinhold E. (2007) A new tool for biotechnology: AdoMet-dependent methyltransferases. Trends Biotechnol. 25, 99–104.
Wijayasinghe Y.S., Blumenthal R.M., Viola R.E. (2014) Producing proficient methyl donors from alternative substrates of S-adenosylmethionine synthetase. Biochemistry. 53, 1521–1526.
Wu J.C., Santi D.V. (1987) Kinetic and catalytic mechanism of HhaI methyltransferase. J. Biol. Chem. 262, 4778–4786.
Klimasauskas S., Kumar S., Roberts R.J., Cheng X. (1994) HhaI methyltransferase flips its target base out of the DNA helix. Cell. 76, 357–369.
Tomkuvienė M., Kriukienė E., Klimašauskas S. (2016) DNA labeling using DNA methyltransferases. DNA methyltransferases – role and function. Adv. Exp. Med. Biol. 945, 511–535.
Сырку В.И., Завалова Л.Л., Хомутов Р.М. (1986) Химическое регулирование S-аденозилметионинзависимых ферментативных реакций фосфорганическими аналогами S-аденозилметионина и S-аденозилгомоцистеина. Биоорган. химия. 12, 839–841.
Хомутов Р.М., Жуков Ю.Н., Хомутов А.Р., Хурс Е.Н., Крамер Д.Л., Миллер Дж.Т., Портер К.В. (2000) Фосфиновый аналог метионина тормозит рост лейкозных клеток L1210 и превращается в фосфиновый аналог S-аденозилметионина. Биоорган. химия. 26, 718–720.
Alferov K.V., Zhukov Yu.N., Khurs E.N., Khomutov R.M. (2003) Stable organophosphorus analogues of S-adenosylmethionine and S-methylmethionine. Mendeleev Commun. 13, 243–244.
Guo X., Söderholm A., Kanchugal P. S., Isaksen G.V., Warsi O., Eckhard U., Trigüis S., Gogoll A., Jerlström-Hultqvist J., Åqvist J., Andersson D.I., Selmer M. (2021) Structure and mechanism of a phage-encoded SAM lyase revises catalytic function of enzyme family. eLife. 10, 1–29.
Жуков Ю.Н., Хомутов А.Р., Осипова Т.И., Хомутов P.M. (1999) Синтез фосфиновых аналогов серосодержащих аминокислот. Изв. АН. Сер. хим. 7, 1360–1363.
Сергеев А.В., Тевяшова А.Н., Воробьев А.П., Громова Е.С. (2019) Влияние противоопухолевого антибиотика оливомицина A и нового полусинтетического производного, оливамида, на функционирование ДНК-метилтрансферазы мыши Dnmt3a. Биохимия. 84, 229–239.
Bradford M.M. (1976) A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein–dye binding. Anal. Biochem. 72, 248–254.
Jia D., Jurkowska R.Z., Zhang X., Jeltsch A., Cheng X. (2007) Structure of Dnmt3a bound to Dnmt3L suggests a model for de novo DNA methylation. Nature. 449, 248–251.
Chen T., Li E. (2004) Structure and function of eukaryotic DNA methyltransferases. Curr. Top. Dev. Biol. 60, 55–89.
Gowher H., Jeltsch A. (2002) Molecular enzymology of the catalytic domains of the Dnmt3a and Dnmt3b DNA methyltransferases. J. Biol. Chem. 277, 20409–20414.
Okano M., Xie S., Li E. (1998) Cloning and characterization of a family of novel mammalian DNA (cytosine-5) methyltransferases. Nat. Genet. 19, 219–220.
Сергеев А.В., Кирсанова О.В., Лойко А.Г., Номероцкая Е.И., Громова Е.С. (2018) Определение степени метилирования ДНК метилтрансферазой Dnmt3a с использованием метилзависимых эндонуклеаз рестрикции. Молекуляр. биология. 52, 318–325.
Lu S.C., Mato J.M. (2012) S-adenosylmethionine in liver health, injury, and cancer. Physiol. Rev. 92. 1515–1542.
Kafarski P. (2020) Phosphonopeptides containing free phosphonic groups: recent advances. RSC Adv. 10, 25898–25910.
Horsman G.P., Zechel D.L. (2017) Phosphonate biochemistry. Chem. Rev. 117, 5704−5783.
Badet B., Inagaki K., Soda K., Walsh C.T. (1986) Time-dependent inhibition of Bacillus stearothermophilus alanine racemase by (1-aminoethyl)phosphonate isomers by isomerization to noncovalent slowly dissociating enzyme-(1-aminoethyl)phosphonate complexes. Biochemistry. 25, 3275–3282.
Steere J.A., Sampson P.B., Honek J.F. (2002) Synthesis of an α-aminophosphonate nucleoside as an inhibitor of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 457–460.
Laber B., Amrhein N. (1987) Metabolism of 1-aminoethylphosphinate generates acetylphosphinate, a potent inhibitor of pyruvate dehydrogenase. Biochem. J. 248, 351–358.
Хомутов Р.М., Хурс Е.Н., Джавахия В.Г., Воинова Т.М., Ермолинский Б.С. (1987) 1-Aминоэтилфосфонистая кислота – новый ингибитор поликетидного пути биосинтеза природных соединений. Биоорган. химия. 13, 1422–1424.
Bunik V.I., Artiukhov A., Kazantsev A., Goncalves R., Daloso D., Oppermann H., Kulakovskaya E., Lukashev N., Fernie A., Brand M., Gaunitz F. (2015) Specific inhibition by synthetic analogs of pyruvate reveals that the pyruvate dehydrogenase reaction is essential for metabolism and viability of glioblastoma cells. Oncotarget. 6, 40036–40052.
Хурс Е.Н., Осипова Т.И., Хомутов Р.М. (1989) Ферментативное переаминирование фосфорорганических аналогов аспартата и глутамата. Биоорган. химия. 15, 552–555.
Хомутов Р.М., Фалеев Н.Г., Белянкин А.В., Хурс Е.Н., Хомутов А.Р., Перышкова О.Е., Беликов В.М. (1997) 1-Амино-2-(4-гидроксифенил)этилфосфонистая кислота – новый субстрат тирозин-фенол-лиазы. Биоорган. химия. 23, 919–921.
Faleev N.G., Zhukov Yu.N., Khurs E.N., Gogoleva O.I., Barbolina M.V., Bazhulina N.P., Belikov V.M., Demidkina T.V., Khomutov R.M. (2000) Interaction of tyrosine phenol-lyase with phosphoroorganic analogues of substrate amino acids. Eur. J. Biochem. 267, 6897–6902.
De Biase D., Cappadocio F., Pennacchietti E., Giovannercole F., Coluccia A., Vepsäläinen J., Khomutov A. (2020) Enzymatic kinetic resolution of desmethylphosphinothricin indicates that phosphinic group is a bioisostere of carboxyl group. Commun. Chem. 3, 121.
Biryukov A.I., Osipova T.I., Khomutov R.M. (1978) α‑Aminophosphonous acids: the substrates of ATP-PPi exchange reaction, catalysed by aminoacyl-tRNA synthetases. FEBS Lett. 91, 246–248.
Faleev N.G., Alferov K.V., Tsvetikova M.A., Morozova E.A., Revtovich S.V., Khurs E.N., Vorob’ev M.M., Phillips R.S., Demidkina T.V., Khomutov R.M. (2009) Methionine γ-lyase: mechanistic deductions from the kinetic pH-effects. The role of the ionic state of a substrate in the enzymatic activity. Biochim. Biophys. Acta. 1794, 1414–1420.
Alferov K.V., Faleev N.G., Khurs E.N., Zhukov Yu.N., Khomutov R.M. (2002) A phosphinic analogue of methionine is a substrate of L-methionine-γ-lyase and induces the synthesis of the enzyme in Citrobacter intermedius cells. Mendeleev Commun. 12, 2–3.