The Role of miR-34a in Predicting the Efficacy of Immunotherapy in Clear Cell Renal Cell Carcinoma

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is an aggressive tumor with a poor prognosis. Despite the successful use of immune checkpoint inhibitors (ICIs) in the treatment of cancer, the lack of reliable predictors of response and toxicity leads to premature discontinuation of therapy in some patients due to disease progression or development of adverse events. The study of exosomal microRNAs revealed that miR-34a may serve as a marker of response to therapy: its level increased in patients with positive response to ICI (0.47 ± 0.16 vs. 0.08 ± 0.16 before treatment, p = 0.02), while no changes were observed in non-responders. miR-200 family showed no significant differences. Although the data require confirmation in a larger sample, miR-34a is promising for the development of a prognostic panel of markers in immunotherapy for ccRCC.

About the authors

D. D Asadullina

Institute of Biochemistry and Genetics – Subdivision of the Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences; Bashkir State Medical University

Email: dilara.asadullina@yandex.ru
Ufa, Russia; Ufa, Russia

A. A Izmailov

Republican Clinical Oncologic Dispensary

Ufa, Russia

E. V Popova

Republican Clinical Oncologic Dispensary

Ufa, Russia

E. A Ivanova

Ufa University of Science and Technology

Ufa, Russia

S. M Izmaylova

Bashkir State Medical University

Ufa, Russia

V. N Pavlov

Bashkir State Medical University

Ufa, Russia

E. K Khusnutdinova

Institute of Biochemistry and Genetics – Subdivision of the Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences

Ufa, Russia

I. R Gilyazova

Institute of Biochemistry and Genetics – Subdivision of the Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences; Bashkir State Medical University

Email: gilyasova_irina@mail.ru
Ufa, Russia; Ufa, Russia

References

  1. Chen C., Liu T.S., Zhao S.C. et al. XIAP impairs mitochondrial function during apoptosis by regulating the Bcl-2 family in renal cell carcinoma // Experim. and Therap. Medicine. 2018. V. 15. № 5. P. 4587–4593. https://doi.org/10.3892/etm.2018.5974
  2. Cortez M.A., Ivan C., Valdecanas D. et al. PDL1 Regulation by p53 via miR-34 // J. Nat. Cancer Institute. 2016. V. 108. № 1. https://doi.org/10.1093/jnci/djv303
  3. Chen L., Gibbons D.L., Goswami S. et al. Metastasis is regulated via microRNA-200/ZEB1 axis control of tumour cell PD-L1 expression and intratumoral immunosuppression // Nature Communications. 2014. V. 5. № 1. P. 5241. https://doi.org/10.1038/ncomms6241
  4. Ivanova E., Asadullina D., Gilyazova G. et al. Exosomal microRNA levels associated with immune checkpoint inhibitor therapy in clear cell renal cell carcinoma // Biomedicines. 2023. V. 11. № 3. https://doi.org/10.3390/biomedicines11030801
  5. Cui M., Wang H., Yao X. et al . Circulating micro-RNAs in cancer: Potential and challenge // Front. in Genetics. 2019. V. 10. https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00626
  6. Zabeti Touchaei A., Vahidi S. MicroRNAs as regulators of immune checkpoints in cancer immunotherapy: Targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 pathways // Cancer Cell Int. 2024. V. 24. № 1. P. 102. https://doi.org/10.1186/s12935-024-03293-6
  7. Shadbad M.A., Asadzadeh Z., Derakhshani A. et al. A scoping review on the potentiality of PD-L1-inhibiting microRNAs in treating colorectal cancer: Toward single-cell sequencing-guided biocompatible-based delivery // Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021. V. 143. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112213
  8. Yadav R., Khatkar R., Yap K.C.-H. et al. The miRNA and PD-1/PD-L1 signaling axis: An arsenal of immunotherapeutic targets against lung cancer // Cell Death Discovery. 2024. V. 10. № 1. P. 414. https://doi.org/10.1038/s41420-024-02182-1
  9. Kim J. Identification of microRNAs as diagnostic biomarkers for breast cancer based on the Cancer Genome Atlas // Diagnostics. 2021. V. 11. № 1. https://doi.org/10.3390/diagnostics11010107
  10. Zhang H., Li M., Kaboli P.J. et al. Identification of cluster of differentiation molecule-associated microRNAs as potential therapeutic targets for gastrointestinal cancer immunotherapy // Int. J. Biol. Markers. 2021. V. 36. № 2. P. 22–32. https://doi.org/10.1177/17246008211005473
  11. Wei S., Wang K., Huang X. et al. LncRNA MALAT1 contributes to non-small cell lung cancer progression via modulating miR-200a-3p/programmed death-ligand 1 axis // Int. J. Immunopathol. and Pharmacol. 2019. V. 33. https://doi.org/10.1177/2058738419859699
  12. Okada N., Lin C.-P., Ribeiro M.C. et al. A positive feedback between p53 and miR-34 miRNAs mediates tumor suppression // Genes & Development. 2014. V. 28. № 5. P. 438–450. https://doi.org/10.1101/gad.233585.113
  13. Li W. (Jess), Wang Y., Liu R. et al. MicroRNA-34a: Potent tumor suppressor, cancer stem cell Inhibitor, and potential anticancer therapeutic // Front. in Cell and Developmental Biology. 2021. V. 9. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.640587
  14. Smolle M.A., Calin H.N., Pichler M. et al. Noncoding RNA s and immune checkpoints – clinical implications as cancer therapeutics // The FEBS J. 2017. V. 284. № 13. P. 1952–1966. https://doi.org/10.1111/febs.14030
  15. Basak S.K., Veena M.S., Oh S. et al. The CD44high tumorigenic subsets in lung cancer biospecimens are enriched for low miR-34a expression // PLoS One. 2013. V. 8. № 9. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0073195
  16. Yadav R., Khatkar R., Yap K.C.-H. et al. The miRNA and PD-1/PD-L1 signaling axis: An arsenal of immunotherapeutic targets against lung cancer // Cell Death Discovery. 2024. V. 10. № 1. P. 414. https://doi.org/10.1038/s41420-024-02182-1
  17. Ghandadi M., Sahebkar A. MicroRNA-34a and its target genes: Key factors in cancer multidrug resistance // Current Pharmaceutical Design. 2016. V. 22. № 7. P. 933–939. https://doi.org/10.2174/1381612822666151209153729
  18. Monastirioti A., Papadaki C., Kalapanida D. et al. Plasma-based microRNA expression analysis in advanced stage NSCLC patients treated with nivolumab // Cancers. 2022. V. 14. № 19. https://doi.org/10.3390/cancers14194739
  19. Li H., Yu G., Shi R. et al. Cisplatin-induced epigenetic activation of miR-34a sensitizes bladder cancer cells to chemotherapy // Mol. Cancer. 2014. V. 13. № 1. https://doi.org/10.1186/1476-4598-13-8
  20. Vinall R.L., Ripoll A.Z., Wang S. et al. W. MiR-34a chemosensitizes bladder cancer cells to cisplatin treatment regardless of p53– Rb pathway status // Int. J. Cancer. 2012. V. 130. № 11. P. 2526–2538. https://doi.org/10.1002/ijc.26256
  21. Li L., Yuan L., Luo J. et al. MiR-34a inhibits proliferation and migration of breast cancer through down-regulation of Bcl-2 and SIRT1 // Clin. and Experim. Medicine. 2013. V. 13. № 2. P. 109–117. https://doi.org/10.1007/s10238-012-0186-5
  22. Li X., Ji M., Zhong S. et al. MicroRNA-34a Modulates chemosensitivity of breast cancer cells to adriamycin by targeting Notch1 // Arch. Med. Res. 2012. V. 43. № 7. P. 514–521. https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2012.09.007
  23. Park E.Y., Chang E., Lee E.J. et al. Targeting of miR34a–NOTCH1 axis reduced breast cancer stemness and chemoresistance // Cancer Research. 2014. V. 74. № 24. P. 7573–7582. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-1140
  24. Cao W., Yang W., Fan R. et al. miR-34a regulates cisplatin-induce gastric cancer cell death by modulating PI3K/AKT/survivin pathway // Tumor Biology. 2014. V. 35. № 2. P. 1287–1295. https://doi.org/10.1007/s13277-013-1171-7
  25. Weeraratne S.D., Amani V., Neiss A. et al. miR-34a confers chemosensitivity through modulation of MAGE-A and p53 in medulloblastoma // Neuro-Oncology. 2011. V. 13. № 2. P. 165–175. https://doi.org/10.1093/neuonc/noq179
  26. Mortensen M.M., Høyer S., Ørntoft T.F. et al. High miR-449b expression in prostate cancer is associated with biochemical recurrence after radical prostatectomy // BMC Cancer. 2014. V. 14. № 1. https://doi.org/10.1186/1471-2407-14-859
  27. Zhou J.-Y., Chen X., Zhao J. et al. MicroRNA-34a overcomes HGF-mediated gefitinib resistance in EGFR mutant lung cancer cells partly by targeting MET // Cancer Letters. 2014. V. 351. № 2. P. 265–271. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2014.06.010
  28. Yang F., Li Q., Gong Z. et al. MicroRNA-34a targets Bcl-2 and sensitizes human hepatocellular carcinoma cells to sorafenib treatment // Technol. in Cancer Res. & Treatment. 2014. V. 13. № 1. P. 77–86. https://doi.org/10.7785/tcrt.2012.500364
  29. Corcoran C., Rani S., O’Driscoll L. MiR-34a is an intracellular and exosomal predictive biomarker for response to docetaxel with clinical relevance to prostate cancer progression // The Prostate. 2014. V. 74. № 13. P. 1320–1334. https://doi.org/10.1002/pros.22848
  30. Kojima K., Fujita Y., Nozawa Y. et al. MiR-34a attenuates paclitaxel–esistance of hormone–refractory prostate cancer PC3 cells through direct and indirect mechanisms // The Prostate. 2010. V. 70. № 14. P. 1501–1512. https://doi.org/10.1002/pros.21185
  31. Ji Q., Hao X., Zhang M. et al. MicroRNA miR-34 inhibits human pancreatic cancer tumor-initiating cells // PLoS One. 2009. V. 4. № 8. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006816
  32. Naor D., Nedvetzki S., Golan I. et al. CD44 in cancer // Critical Rev. in Clin. Labor. Sci. 2002. V. 39. № 6. P. 527–579. https://doi.org/10.1080/10408360290795574
  33. Deng C.-X. SIRT1, is it a tumor promoter or tumor suppressor? // Int. J. Biol. Sci. 2009. V. 5. № 2. P. 147–152. https://doi.org/10.7150/ijbs.5.147
  34. Kim H.-B., Lee S.-H., Um J.-H. et al. Sensitization of chemo-resistant human chronic myeloid leukemia stem-like cells to Hsp90 inhibitor by SIRT1 inhibition // Int. J. Biol. Sci. 2015. V. 11. № 8. P. 923–934. https://doi.org/10.7150/ijbs.10896
  35. Akao Y., Noguchi S., Iio A. et al. Dysregulation of microRNA-34a expression causes drug-resistance to 5-FU in human colon cancer DLD-1 cells // Cancer Letters. 2011. V. 300. № 2. P. 197–204. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2010.10.006
  36. Fujita Y., Kojima K., Hamada N. et al. Effects of miR-34a on cell growth and chemoresistance in prostate cancer PC3 cells // Biochem. and Biophys. Res. Communications. 2008. V. 377. № 1. P. 114–119. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2008.09.086
  37. Wang X., Dong K., Gao P. et al. MicroRNA-34a sensitizes lung cancer cell lines to DDP treatment independent of p53 status // Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals. 2013. V. 28. № 1. P. 45–50. https://doi.org/10.1089/cbr.2012.1218
  38. Lai M., Du G., Shi R. et al. MiR-34a inhibits migration and invasion by regulating the SIRT1/p53 pathway in human SW480 cells // Mol. Med. Reports. 2015. V. 11. № 5. P. 3301–3307. https://doi.org/10.3892/mmr.2015.3182
  39. Fan Y.N., Meley D., Pizer B. et al. Mir-34a mimics are potential therapeutic agents for p53-mutated and chemo-resistant brain tumour cells // PLoS One. 2014. V. 9. № 9. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0108514
  40. Kiss B., Skuginna V., Fleischmann A. et al. Bcl-2 predicts response to neoadjuvant chemotherapy and is overexpressed in lymph node metastases of urothelial cancer of the bladder // Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2015. V. 33. № 4. P. 166.e1–166.e8. https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2014.12.005
  41. Sezgin Alikanoglu A., Yildirim M., Suren D. et al. Expression of cyclooxygenase-2 and Bcl-2 in breast cancer and their relationship with triple-negative disease // J. Official Balkan Union of Oncol. 2014. V. 19. № 2. P. 430–434.
  42. Fleischmann A., Huland H., Mirlacher M. et al. Prognostic relevance of Bcl-2 overexpression in surgically treated prostate cancer is not caused by increased copy number or translocation of the gene // The Prostate. 2012. V. 72. № 9. P. 991–997. https://doi.org/10.1002/pros.21504
  43. Karnak D., Xu L. Chemosensitization of prostate cancer by modulating Bcl-2 family proteins // Current Drug Targets. 2010. V. 11. № 6. P. 699–707. https://doi.org/10.2174/138945010791170888
  44. Bauer C., Hees C., Sterzik A. et al. Proapoptotic and antiapoptotic proteins of the Bcl-2 family regulate sensitivity of pancreatic cancer cells toward gemcitabine and T-cell–mediated cytotoxicity // J. Immunotherapy. 2015. V. 38. № 3. P. 116–126. https://doi.org/10.1097/CJI.0000000000000073
  45. Wang H., Zhang Z., Wei X. et al. Small-molecule inhibitor of Bcl-2 (TW-37) suppresses growth and enhances cisplatin-induced apoptosis in ovarian cancer cells // J. Ovarian Res. 2015. V. 8. № 1. P. 3. https://doi.org/10.1186/s13048-015-0130-x
  46. Lin X., Guan H., Huang Z. et al. Downregulation of Bcl-2 expression by miR-34a mediates palmitate-induced Min6 cells apoptosis // J. Diabetes Res. 2014. V. 2014. P. 1–7. https://doi.org/10.1155/2014/258695
  47. Mao S., Sun Q., Xiao H. et al. Secreted miR-34a in astrocytic shedding vesicles enhanced the vulnerability of dopaminergic neurons to neurotoxins by targeting Bcl-2 // Protein & Cell. 2015. V. 6. № 7. P. 529–540. https://doi.org/10.1007/s13238-015-0168-y
  48. Chen H., Wang J., Hu B. et al. MiR-34a promotes Fas-mediated cartilage endplate chondrocyte apoptosis by targeting Bcl-2 // Mol. and Cell. Biochemistry. 2015. V. 406. № 1–2. P. 21–30. https://doi.org/10.1007/s11010-015-2420-4
  49. Chakraborty S., Mazumdar M., Mukherjee S. et al. Restoration of p53/miR–34a regulatory axis decreases survival advantage and ensures Bax–dependent apoptosis of non–small cell lung carcinoma cells // FEBS Letters. 2014. V. 588. № 4. P. 549–559. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2013.11.040

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».