ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛИЛИГАНДНЫХ КОМПЛЕКСОВ АСПИРИНА С СЫВОРОТОЧНЫМ АЛЬБУМИНОМ МЕТОДАМИ ДОКИНГА И МОЛЕКУЛЯРНОЙ ДИНАМИКИ

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

При исследовании взаимодействий биологически активных соединений с белками и прогнозировании распределения биологически активных соединений внутри организма важно учитывать возможность связывания нескольких молекул препарата с биологической мишенью. В настоящей работе проведено детальное вычислительное моделирование термодинамических характеристик последовательного связывания двух молекул нестероидного анестетика аспирина с обладающими различной афинностью известными центрами связывания лекарств 1–3 в сывороточном альбумине человека. Экспериментальная картина связывания аспирина с альбумином являлась неполной. Докинг аниона аспирина Ас– с альбумином показал, что стабильность комплексов по сайтам посадки изменяется как 1 > 3 > 2. Расчеты связывания методом молекулярной динамики дали уточненную картину, которая не содержит комплексов по центру 3. Свободные энергии связывания ΔGb были рассчитаны расширенным методом линейных энергий взаимодействия с дополнительным учетом вклада энтропии лигандов. Результаты показали, что наиболее выгодный путь образования комплексов состоит в связывании Ас– в первый центр Сюдлова с ΔGb1 = ‒8.2 ккал·моль–1 и далее во второй центр Сюдлова с ΔGb2 = ‒4.5 ккал·моль–1. Рассчитанные значения ΔGb согласуются с экспериментальными данными. Стехиометрия комплексов «альбумин–Ас–» равна 2. Показано существование отрицательного кооперативного эффекта при связывании двух лигандов Ас–. Использованная вычислительная модель и подходы могут применяться в изучении множественного связывания биологически активных соединений, транспортируемых альбумином.

Об авторах

В. Б Лужков

Федеральный исследовательский центр проблем химической физики и медицинской химии РАН

Email: vbl@icp.ac.ru
Черноголовка, Россия

Список литературы

  1. Peters T. Jr. All about albumin: biochemistry, genetics, and medical applications (Academic Press, 1995).
  2. Ghuman J., Zunszain P. A., Petitpas I., Bhattacharya A. A., Otagiri M., and Curry S. Structural basis of the drug-binding specificity of human serum albumin. J. Mol. Biol., 353, 38–52 (2005). doi: 10.1016/j.jmb.2005.07.075
  3. Curry S. Lessons from the crystallographic analysis of small molecule binding to human serum albumin. Drug Metab. Pharmacokinet., 24, 342–357 (2009).
  4. Yamasaki K., Chuang V. T. G., Maruyama T., and Otagiri M. Albumin–drug interaction and its clinical implication. Biochim. Biophys. Acta – General Subjects, 1830, 5435–5443 (2013). doi: 10.1016/j.bbagen.2013.05.005
  5. Zsila F. Subdomain IB is the third major drug binding region of human serum albumin: Toward the three-sites
  6. model. Mol. Pharmaceut., 10, 1668–1682 (2013). doi: 10.1021/mp400027q
  7. Czub M. P., Handing K. B., Venkataramany B. S., Cooper D. R., Shabalin I. G., and Minor W. Albumin-based transport of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in mammalian blood plasma. J. Med. Chem., 63, 6847–6862 (2020). doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00225
  8. Spada A., Emami J., Tuszynski J. A., and Lavasanifar A. The uniqueness of albumin as a carrier in nanodrug delivery. Mol. Pharmaceut., 18, 1862–1894 (2021). doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00046
  9. Ribeiro A. G., Alves J. E. F., Soares J. C. S., dos Santos K. L., Jacob I. T. T., da Silva Ferreira C. J., dos Santos J. C., de Azevedo R. D. S., Almeida S. M. V., and de Lima M. C. A. Albumin roles in developing anticancer compounds. Med. Chem. Res., 30, 1469–1495 (2021). doi: 10.1007/s00044-021-02748-z
  10. He X. M. and Carter D. C. Atomic structure and chemistry of human serum albumin. Nature, 358, 209–215
  11. (1992).
  12. Pokidova О. V., Luzhkov V. B., Emelyanova N. S., Krapivin V. B., Kotelnikov A. I., Sanina N. A., and Aldoshin S. M. Effect of albumin on the transformation of dinitrosyl iron complexes with thiourea ligands. Dalton Trans., 49, 12674–12685 (2020). doi: 10.1039/d0dt02452j
  13. Durrant J. D. and McCammon J. A. Molecular dynamics simulations and drug discovery. DMC Biol., 9, 71 (2011). doi: 10.1186/1741-7007-9-71
  14. Лужков В. Б. Молекулярное моделирование и расчеты свободных энергий связывания белков и биологически активных соединений. Усп. химии, 86 (3), 211–230 (2017). doi: 10.1070/RCR4610
  15. York D. M. Modern alchemical free energy methods for drug discovery explained. ACS Phys. Chem. Au., 3, 478–491 (2023). doi: 10.1021/acsphyschemau.3c00033
  16. Bojko B., Sulkowska A., Maciazek M., Rownicka J., Njau F., and Sulkowski W. W. Changes of serum albumin affinity for aspirin induced by fatty acid. J. Biol. Macromol., 42, 314–323 (2008). doi: 10.1016/j.ijbiomac.2007.11.002
  17. Yang F., Bian C., Zhu L., Zhao G., Huang Z., and Huang M. Effect of human serum albumin on drug metabolism: Structural evidence of esterase activity of human serum albumin. J. Struct. Biol., 157, 348–355 (2007). doi: 10.1016/j.jsb.2006.08.015
  18. Brozell S. R., Mukherjee S., Balius T. E., Roe D. R., Case D. A., and Rizzo R. C. Evaluation of DOCK 6 as a pose generation and database enrichment tool. J. Comput. Aided Mol. Des., 26, 749–773 (2012). doi: 10.1007/s10822-012-9565-y
  19. Allen W. J., Balius T. E., Mukherjee S., Brozell S. R., Moustakas D. T., Lang P. T., Case D. A., Kuntz I. D., and Rizzo R. C. DOCK 6: Impact of new features and current docking performance. J. Comput. Chem., 36, 1132–1156 (2015). doi: 10.1002/jcc.23905
  20. Pettersen E. F., Goddard T. D., Huang C. C., Couch G. S., Greenblatt D. M., Meng E. C., and FerrinT. E. UCSF chimera – a visualization system for exploratory research and analysis. J. Comput. Chem., 25, 1605–1612 (2004). doi: 10.1002/jcc.20084
  21. Case D. A., Cheatham T., Darden T., Gohlke H., Luo R., Merz K. M. Jr., Onufriev A., Simmerling C., Wang B., and Woods R. The amber biomolecular simulation programs. J. Comput. Chem., 26, 1668–1688 (2005). doi: 10.1002/jcc.20290
  22. Maier J. A., Martinez C., Kasavajhala K., Wickstrom L., Hauser K. E., and Simmerling C. ff14SB: Improving the accuracy of protein side chain and backbone parameters from ff99SB. J. Chem. Theory Comput., 11, 3696–3713 (2015). doi: 10.1021/acs.jctc.5b00255
  23. Marenich V., Cramer C. J., and Truhlar D. G. Universal solvation model based on solute electron density and on a continuum model of the solvent defined by the bulk dielectric constant and atomic surface tensions. J. Phys. Chem. B, 113, 6378–6396 (2009). doi: 10.1021/jp810292n
  24. King G. and Warshel A. A surface constrained all-atom solvent model for effective simulations of polar solutions. J. Chem. Phys., 91, 3647–3661 (1989).
  25. Kaminski G. A., Friesner R. A., Tirado-Rives J., and Jorgensen W. L. Evaluation and reparametrization of the OPLS-AA force field for proteins via comparison with accurate quantum chemical calculations on peptides. J. Phys. Chem. B, 105, 6474–6487 (2001). doi: 10.1021/jp003919d
  26. Åqvist J., Medina C., and Samuelson J. E. A new method for predicting binding affinity in computer-aided drug design. Protein Eng., 7, 385–391 (1994).
  27. Marelius J., Kolmodin K., Feierberg I., and Åqvist J. Q. A molecular dynamics program for free energy calculations and empirical valence bond simulations in biomolecular systems. J. Mol. Graph. Modelling, 16, 213–225 (1998).
  28. Åqvist J., Luzhkov V., and Brandsdal B. Ligand binding affinities from MD simulations. Acc. Chem. Res., 35, 358–365 (2002). doi: 10.1021/ar010014p 2
  29. Almlöf M., Andér M., and Åqvist J. Energetics of codonanticodon recognition on the small ribosomal subunit. Biochemistry, 46, 200–209 (2007). doi: 10.1021/bi061713i
  30. Luzhkov V., Decroly E., Canard B., Selisko B., and Åqvist J. Evaluation of adamantane derivatives as inhibitors of dengue virus mRNA cap methyltransferase by docking and molecular dynamics simulations. Mol. Inf., 32, 155–164 (2013). doi: 10.1002/minf.201200107
  31. Stjernschantz E., Marelius J., Medina C., Jacobsson M., Vermeulen N. P. E., and Oostenbrink C. Are automated molecular dynamics simulations and binding free energy calculations realistic tools in lead optimization? An evaluation of the linear interaction energy (LIE) method. J. Chem. Inf. Model., 46, 1972–1983 (2006). doi: 10.1021/ci0601214
  32. Singh N. and Warshel A. A comprehensive examination of the contributions to the binding entropy of protein–ligand complexes. Proteins, 78, 1724–1735 (2010). doi: 10.1002/prot.22689

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».