Клинико-генетические характеристики синдрома мультицентрического карпотарзального остеолиза

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Синдром мультицентрического карпотарзального остеолиза — редкое аутосомно-доминантное заболевание из группы скелетных дисплазий, обусловленное гетерозиготными миссенс-вариантами в гене MAFB. Клинические проявления заболевания характеризуются болью, припухлостью и деформацией кистей и стоп, которые возникают в результате прогрессирующего остеолиза костей запястья и предплюсны. У части пациентов отмечаются симптомы поражения почек, тяжесть которых значительно варьирует.

Клинические наблюдения. Представлены результаты клинико-генетического анализа трех российских пациентов в возрасте от 2 до 39 лет с мультицентрическим карпотарзальным остеолизом, обусловленным патогенными вариантами с.176С>T, с.184A>G, с.203С>T в гене MAFB. Все случаи спорадические. Как и большинство описанных в литературе, двое наших пациентов с мультицентрическим карпотарзальным остеолизом несколько лет наблюдались с диагнозом «ювенильный идиопатический артрит». У всех пациентов, а также их родственников первой степени родства проанализирован фенотип по стандартной методике, при наличии жалоб и фенотипических проявлений мультицентрического карпотарзального остеолиза для уточнения диагноза использовали рентгенографию верхних и нижних конечностей, ультразвуковое исследование почек, показатели крови и мочи для оценки функции почек и молекулярно-генетическое исследование для подтверждения диагноза. Молекулярно-генетический анализ включал поиск вариантов нуклеотидной последовательности в гене MAFB (NM_005461.5) методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру.

Обсуждение. У представленных пациентов заболевание клинически проявлялось деформацией и уменьшением размеров кистей и стоп, а также типичными признаками остеолиза метакарпальных и метатарзальных костей на рентгенограммах. У одного из обследованных пациентов в раннем детском возрасте обнаружена протеинурия. Учитывая редкость мультицентрического карпотарзального остеолиза, описание клинико-рентгенологических характеристик вновь выявленных случаев заболевания будет способствовать оптимизации его диагностики, мультидисциплинарному наблюдению пациентов и повышению качества медико-генетического консультирования отягощенных по этому заболеванию семей.

Заключение. Первые клинические проявления синдрома мультицентрического карпотарзального остеолиза характеризуются значительным сходством с таковыми при ювенильных артритах различной этиологии. Для их дифференциальной диагностики необходимо проведение тщательного анализа данных рентгенологического исследования кистей и стоп, в результате которого выявляют признаки остеолиза костей запястья и предплюсны. Ранняя диагностика мультицентрического карпотарзального остеолиза имеет существенное значение, так как в последние годы ведутся интенсивные исследования, направленные на разработку терапии заболеваний, обусловленных нарушением функционирования сигнального пути RANK/RANKL, в котором функционирует белковый продукт гена MAFB.

Об авторах

Татьяна Владимировна Маркова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: markova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-2672-6294
SPIN-код: 4707-9184

д-р мед. наук

Россия, Москва

Владимир Маркович Кенис

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: kenis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7651-8485
SPIN-код: 5597-8832

д-р мед. наук, профессор

Россия, 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68

Алексей Николаевич Кожевников

Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера

Email: infant_doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0509-6198
SPIN-код: 1230-6803

канд. мед. наук

Россия, 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, ул. Парковая, д. 64–68

Юрий Витальевич Буклемишев

Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова

Email: buklemishev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0039-2118
SPIN-код: 4329-4720

врач консультационно-диагностического отделения

Россия, Москва

Дарья Валерьевна Городилова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: osipova.dasha2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5863-3543
SPIN-код: 9835-9616

врач-генетик

Россия, Москва

Ольга Анатольевна Щагина

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: schagina@dnalab.ru
ORCID iD: 0000-0003-4905-1303
SPIN-код: 9491-2411

д-р мед. наук

Россия, Москва

Елена Леонидовна Дадали

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Автор, ответственный за переписку.
Email: genclinic@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5602-2805
SPIN-код: 3747-7880

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Список литературы

  1. Tsuchiya M., Misaka R., Nitta K., et al. Transcriptional factors, Mafs and their biological roles // World J Diabetes. 2015. Vol. 6, N. 1. P. 175–183. doi: 10.4239/wjd.v6.i1.175
  2. Kim K., Kim J.H., Lee J., et al. MafB negatively regulates RANKL-mediated osteoclast differentiation // Blood. 2007. Vol. 109, N. 8. P. 3253–3259. doi: 10.1182/blood-2006-09-048249
  3. Benkhelifa S., Provot S., Nabais E., et al. Phosphorylation of MafA is essential for its transcriptional and biological properties // Mol Cell Biol. 2001. Vol. 21, N. 14. P. 4441–4452. doi: 10.1128/MCB.21.14.4441-4452.2001
  4. Mumm S., Huskey M., Duan S., et al. Multicentric carpotarsal osteolysis syndrome is caused by only a few domain-specific mutations in MAFB, a negative regulator of RANKL-induced osteoclastogenesis // Am J Med Genet A. 2014. Vol. 164A, N. 9. P. 2287–2293. doi: 10.1002/ajmg.a.36641
  5. Moriguchi T., Hamada M., Morito N., et al. MafB is essential for renal development and F4/80 expression in macrophages // Mol Cell Biol. 2006. Vol. 26, N. 15. P. 5715–5727. doi: 10.1128/MCB.00001-06
  6. Shurtleff D.B., Sparkes R.S., Clawson D.K., et al. Hereditary osteolysis with hypertension and nephropathy // JAMA. 1964. Vol. 188. P. 363–368. doi: 10.1001/jama.1964.03060300025005
  7. Caffey J.P. Idiopathic familial multiple carpal necrosis. Pediatric X-ray diagnosis. Chicago: Year Book Med Publ., 1961.
  8. Fryns J.P. Ostéolyse essentielle à début carpien et tarsien [Essential osteolysis with carpal and tarsal onset] // J Genet Hum. 1982. Vol. 30, Suppl. 5. P. 423–428.
  9. Addor M.C., Pescia G., Egloff D., et al. Ostéolyse multicentrique héréditaire [Hereditary multicentric osteolysis] // J Genet Hum. 1986. Vol. 34, N. 3–4. P. 293–303.
  10. Pai G.S., Macpherson R.I. Idiopathic multicentric osteolysis: report of two new cases and a review of the literature // Am J Med Genet. 1988. Vol. 29, N. 4. P. 929–936. doi: 10.1002/ajmg.1320290425
  11. Zankl A., Duncan E.L., Leo P.J., et al. Multicentric carpotarsal osteolysis is caused by mutations clustering in the amino-terminal transcriptional activation domain of MAFB // Am J Hum Genet. 2012. Vol. 90, N. 3. P. 494–501. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.01.003
  12. Upadia J., Gomes A., Weiser P., et al. A familial case of multicentric carpotarsal osteolysis syndrome and treatment outcome // J Pediatr Genet. 2018. Vol. 7, N. 4. P. 174–179. doi: 10.1055/s-0038-1657760
  13. Connor A., Highton J., Hung N.A., et al. Multicentric carpal-tarsal osteolysis with nephropathy treated successfully with cyclosporine A: a case report and literature review // Am J Kidney Dis. 2007. Vol. 50, N. 4. P. 649–654. doi: 10.1053/j.ajkd.2007.06.014
  14. Drovandi S., Lugani F., Boyer O., et al. Multicentric carpotarsal osteolysis syndrome associated nephropathy: novel variants of MAFB gene and literature review // J Clin Med. 2022. Vol. 11, N. 15. P. 4423. doi: 10.3390/jcm11154423
  15. Dworschak G.C., Draaken M., Hilger A., et al. An incompletely penetrant novel MAFB (p.Ser56Phe) variant in autosomal dominant multicentric carpotarsal osteolysis syndrome // Int J Mol Med. 2013. Vol. 32, N. 1. P. 174–178. doi: 10.3892/ijmm.2013.1373
  16. Mehawej C., Courcet J.B., Baujat G., et al. The identification of MAFB mutations in eight patients with multicentric carpo-tarsal osteolysis supports genetic homogeneity but clinical variability // Am J Med Genet A. 2013. Vol. 161A, N. 12. P. 3023–3029. doi: 10.1002/ajmg.a.36151
  17. Жолобова Е., Бобылева В., Михалева Г. Спонтанное рассасывание метакарпальных и метатарзальных костей в практике детского ревматолога // Вопросы современной педиатрии. 2008. Т. 7, № 3. С. 113–116. EDN: JVHNQN
  18. Долгих В.В., Погодина А.В., Князева Т.С., и др. Мультицентрический карпотарзальный остеолиз в практике ревматолога // Терапевтический архив. 2015. Т. 87, № 3. С. 88–91. EDN: UKQCHT doi: 10.17116/terarkh201587388-91
  19. Салугина С.О., Никишина И.П., Бородачева О.В., и др. Карпотарзальный остеолиз в спектре дифференцируемых состояний при ювенильном артрите: описание двух клинических наблюдений // Педиатрия. 2018. Т. 97, № 3. С. 110–115. EDN: XNBOYP doi: 10.24110/0031-403X-2018-97-3-110-115
  20. Lerman M.A., Francavilla M., Waqar-Cowles L., et al. Denosumab treatment does not halt progression of bone lesions in multicentric carpotarsal osteolysis syndrome // JBMR Plus. 2023. Vol. 7, N. 5. doi: 10.1002/jbm4.10729
  21. Richards S., Aziz N., Bale S., et al.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet Med. 2015. Vol. 17, N. 5. P. 405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30
  22. Stippel M., Riedhammer K.M., Lange-Sperandio B., et al. Renal and skeletal anomalies in a cohort of individuals with clinically presumed hereditary nephropathy analyzed by molecular genetic testing // Front Genet. 2021. Vol. 12. doi: 10.3389/fgene.2021.642849
  23. Stajkovska A., Mehandziska S., Stavrevska M., et al. Trio clinical exome sequencing in a patient with multicentric carpotarsal osteolysis syndrome: first case report in the Balkans // Front Genet. 2018. Vol. 9. P. 113. doi: 10.3389/fgene.2018.00113
  24. Sun K., Barlow B., Malik F., et al. Total hip arthroplasty in a patient with multicentric carpotarsal osteolysis: a case report // HSS J. 2016. Vol. 12, N. 2. P. 177–181. doi: 10.1007/s11420-015-9478-0
  25. Zhuang L., Adler S., Aeberli D., et al. Identification of a MAFB mutation in a patient with multicentric carpotarsal osteolysis // Swiss Med Wkly. 2017. Vol. 147. doi: 10.4414/smw.2017.14529
  26. Regev R., Sochett E.B., Elia Y., et al. Multicentric carpotarsal osteolysis syndrome (MCTO) with generalized high bone turnover and high serum RANKL: response to denosumab // Bone Rep. 2021. Vol. 14. doi: 10.1016/j.bonr.2021.100747
  27. Ma N.S., Mumm S., Takahashi S., et al. Multicentric carpotarsal osteolysis: a contemporary perspective on the unique skeletal phenotype // Curr Osteoporos Rep. 2023. Vol. 21, N. 1. P. 85–94. doi: 10.1007/s11914-022-00762-7
  28. Lazarus S., Tseng H.W., Lawrence F., et al. Characterization of normal murine carpal bone development prompts re-evaluation of pathologic osteolysis as the cause of human carpal-tarsal osteolysis disorders // Am J Pathol. 2017. Vol. 187, N. 9. P. 1923–1934. doi: 10.1016/j.ajpath.2017.05.007

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Клинические проявления мультицентрического карпотарзального остеолиза у пациента 1: а — внешний вид пациента: выраженная мышечная гипотония, вынужденная поза (сидя), дополнительная опора на руки, кифотическая осанка, воронкообразная деформация грудной клетки; характерные черты лица — округлая форма, микрогнатия, широко расставленные округлые глаза; б — внешний вид кистей рук пациента — относительное укорочение запястий, ульнарная девиация кистей, дефигурации межфаланговых суставов, сгибательные деформации пальцев; в — внешний вид стоп пациента — варусная установка, приведение передних отделов стоп, укорочение первых лучей, относительное укорочение заднего и среднего отдела стоп

Скачать (145KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Клинические проявления мультицентрического карпотарзального остеолиза у пациента 2: а — внешний вид в положении стоя: сгибательные контрактуры в локтевых и коленных суставах, крыловидные лопатки, усиление грудного кифоза и поясничного лордоза, варусная установка стоп, вид лица — дизморфичные черты, характерные для мультицентрического карпотарзального остеолиза (округлая форма, микрогнатия, широко расставленные округлые глаза); б — внешний вид кистей рук: ульнарные девиации, расширение и дефигурация лучезапястных, пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов, сгибательные деформации пальцев кисти; в — внешний вид стоп: варусное положение задних отделов, приведение передних отделов, укорочение первых лучей, общее укорочение стоп

Скачать (143KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Клинические проявления мультицентрического карпотарзального остеолиза со стороны кистей и стоп у пациента 3: а — внешний вид кистей: увеличение в объеме и дефигурация лучезапястных суставов, проксимальных межфаланговых суставов; деформация пальцев кисти — визуальное увеличение объема мягких тканей, вызванное укорочением костей; сгибательные деформации и боковые девиации пальцев кисти; б — внешний вид стоп пациентки: варусное положение задних отделов, приведение передних отделов, укорочение первых пальцев стоп

Скачать (142KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Рентгенограммы кистей в прямой проекции пациентов 1 (а), 2 (б) и 3 (в). Укорочение запястья (красные стрелки) — уменьшение расстояния между лучевой костью и основаниями пястных костей; остеолиз костей запястья (синие стрелки); снижение высоты эпифиза лучевой кости (черные стрелки); укорочение локтевой кости (белые стрелки); ульнарная девиация кисти (желтые стрелки); остеолитические изменения оснований пястных костей (зеленые стрелки)

Скачать (125KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Рентгенограммы стоп в прямой проекции пациентов 1 (а), 2 (б) и 3 (в). Остеолиз костей предплюсны, преимущественно медиальной колонны — ладьевидной и первой клиновидной (синие стрелки); остеолитические изменения в костях заднего отдела стопы, преимущественно в таранной кости (белая стрелка); варусная деформация и приведение переднего отдела стопы вследствие укорочения костей медиальной колонны (желтые стрелки); остеолитические изменения оснований плюсневых костей (зеленые стрелки). Парциальный остеолиз и снижение высоты эпифиза большеберцовой кости (черные стрелки)

Скачать (147KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Патогенные варианты в гене MAFB у пациентов с мультицентрическим карпотарзальным остеолизом. Вверху: электрофореграммы последовательности ДНК с указанием гетерозиготного варианта в гене MAFB для каждого пациента. Внизу: белок MafB с указанием количества аминокислот и белковых доменов (синим цветом — трансактивационный домен). Область, содержащая патогенные варианты, увеличена: представлены ее нуклеотидная и аминокислотная последовательности (рисунок составлен на основе Ma N.S. et al., 2023 [27])

Скачать (158KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2024

Ссылка на описание лицензии: https://eco-vector.com/for_authors.php#07
 


Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).