Mechanisms of the resistance of gastrointestinal stromal tumors to imatinib

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The review describes the modern concepts of the primary and secondary (acquired) resistance of gastrointestinal stromal tumors to the targeted drug imatinib. Gastrointestinal stromal tumors are the mesenchymal tumors of gastrointestinal tract that originate from interstitial cells of Cajal or their stem cell precursors. Up to 85 % of gastrointestinal stromal tumors have the mutations of KIT gene that lead to ligand-independent activation of this tyrosine kinase. Imatinib is an inhibitor of KIT tyrosine kinase which is hyperexpressed in 70-85 % of cases on the cell membrane of gastrointestinal stromal tumors. Despite the high effectiveness of imatinib in gastrointestinal stromal tumors, up to 15 % of patients do not respond to this therapy, and over 50 % of patients acquire the resistance to this drug 2 years after initiation of target therapy with imatinib. The mechanisms of primary resistance include basically the mutational status of KIT, PDGFRA and, rarely, mutations of SDH, NF1, BRAF, PI3K3CA, CBL, and KRAS. The mechanisms of secondary resistance of tumor cells to imatinib are not restricted to the secondary mutations of KIT and PDGFRA, but also might be due to the loss of KIT expression associated by overexpression of the alternative receptor- and non-receptor tyrosine kinases, such as MET, AXL, FGFR2α, FAK, etc. Alternative mechanisms of acquired resistance might be due to the mutations of BRAF gene.

About the authors

A R Galembikova

Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: ailuk000@mail.ru
Kazan, Russia

S V Boichuk

Kazan State Medical University

Email: ailuk000@mail.ru
Kazan, Russia

References

  1. Greenson J.K. Gastrointestinal Stromal Tumors and Other Mesenchymal Lesions of the Gut. Mod. Pathol. 2003; 16 (4): 366–375. doi: 10.1097/01.MP.0000062860.60390.C7.
  2. Mazur M.T., Clark H.B. Gastric stromal tumors: reappraisal of histogenesis. Am. J. Surg. Pathol. 1983; 7: 507–519. doi: 10.1097/00000478-198309000-00001.
  3. Miettinen M. Gastrointestinal stromal tumors. An immunohistochemical study of cellular differentiation. Am. J. Clin. Pathol. 1988; 89 (5): 601–610. doi: 10.1093/ajcp/89.5.601.
  4. Bauer S., Duensing A., Demetri G.D., Fletcher J.A. KIT oncogenic signaling mechanisms in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor: PI3-kinase/AKT is a crucial survival pathway. Oncogene. 2007; 26: 7560–7568. doi: 10.1038/sj.onc.1210558.
  5. Rönnstrand L. Signal transduction via the stem cell factor receptor с-Kit. Cell Mol. Life Sci. 2004; 61 (19–2): 2535–2548. doi: 10.1007/s00018-004-4189-6.
  6. Corless C.L., Fletcher J.A., Heinrich M.C. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 3813–3825. doi: 10.1200/JCO.2004.05.140.
  7. Lasota J., Miettinen M. KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Semin. Diagn. Pathol. 2006; 23: 91–102. doi: 10.1053/j.semdp.2006.08.006.
  8. Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular genetics. Pol. J. Pathol. 2003; 54: 3–24. PMID: 12817876.
  9. Sircar K., Hewlett B.R., Huizinga J.D. Interstitial cells of Cajal as precursors of gastrointestinal stromal tumors. Am. J. Surg. Pathol. 1999; 23 (4): 377–89. doi: 10.1097/00000478-199904000-00002.
  10. Chiang N.J., Chen L.T., Tsai C.R., Chang J.S. The epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in Taiwan, 1998–2008: a nation-wide cancer registry-based study. BMC Cancer. 2014; 14: 102. doi: 10.1186/1471-2407-14-102.
  11. Coe T.M., Fero K.E., Fanta P.T., et al. Population-Based Epidemiology and Mortality of Small Malignant Gastrointestinal Stromal Tumors in the USA. J. Gastrointest. Surg. 2016; 20 (6): 1132–1140. doi: 10.1007/s11605-016-3134-y.
  12. Ma G.L., Murphy J.D., Martinez M.E., Sicklick J.K. Epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in the era of histology codes: results of a population-based study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2015; 24 (1): 298–302. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-14-1002.
  13. Monges G., Bisot-Locard S., Blay J.Y., Bou­vier A.M., et al. The estimated incidence of gastrointestinal stromal tumors in France. Results of PROGIST study conducted among pathologists. Bull. Cancer. 2010; 97 (3): 16–22. doi: 10.1684/bdc.2010.1041.
  14. Murphy J.D., Ma G.L., Baumgartner J.M., Madlensky L., et al. Increased risk of additional cancers among patients with gastrointestinal stromal tumors: a population-based study. Cancer. 2015; 121 (17): 2960–2967. doi: 10.1002/cncr.29434.
  15. Neuhann T.M., Mansmann V., Merkelbach-Bruse S. A novel germline KIT mutation (p.L576P) in a family presenting with juvenile onset of multiple gastrointestinal stromal tumors, skin hyperpigmentations, and esophageal stenosis. Am. J. Surg. Pathol. 2013; 37 (6): 898–905. doi: 10.1097/PAS.0b013e31827bc071.
  16. Rubin J.L., Sanon M., Taylor D.C.A., Coombs J., et al. Epidemiology, survival, and costs of localized gastrointestinal stromal tumors. Int. J. Gen. Med. 2011; 4: 121–130. doi: 10.2147/IJGM.S16090.
  17. Мазуренко Н.Н., Цыганова И.В. Молекулярно-
  18. Mazurenko N.N., Tsyganova I.V. Molecular genetic features and markers of gastrointestinal stromal tumors. Uspekhi molekulyarnoy onkologii. 2015; 2: 29–40. (In Russ.)
  19. Heinrich M.C., Corless C.L., Demetri G.D., Blanke C.D., et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J. Clin. Oncol. 2003; 21 (23): 4342–4349. doi: 10.1200/JCO.2003.04.190.
  20. Edmonson J.H., Marks R.S., Buckner J.C., Mahoney M.R. Contrast of response to dacarbazine, mitomycin, doxorubicin, and cisplatin (DMAP) plus GM-CSF between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas. Cancer Invest. 2002; 20 (5–6): 605–612. doi: 10.1081/CNV-120002485.
  21. Ryan D.P., Puchalski T., Supko J.G., Harmon D., et al. A phase II and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 in patients with gastrointestinal stromal tumors. Oncologist. 2002; 7 (6): 531–538. doi: 10.1634/theoncologist.7-6-531.
  22. Trent J.C., Beach J., Burgess M.A., ­Papadopolous N., et al. A two-arm phase II study of temozolomide in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors and other soft tissue sarcomas. Cancer. 2003; 98 (12): 2693–2699. doi: 10.1002/cncr.11875.
  23. Sicklick J.K., Lopez N.E. Optimizing surgical and imatinib therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors. J. Gastrointest. Surg.2013; 17 (11): 1997–2006. doi: 10.1007/s11605-013-2243-0.
  24. Mussi C., Schildhaus H.U., Gronchi A., et al. Thera­peutic consequences from molecular biology for gastrointestinal stromal tumor patients affected by neurofibromatosis type 1. Clin. Cancer Res. 2008; 14 (14): 4550–4555. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0086.
  25. Gramza A.W., Corless C.L., Heinrich M.C. Resistance to tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors. Clin. Cancer Res. 2009; 15: 7510–7518. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0190.
  26. Verweij J., Casali P.G., Zalcberg J., et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. Lancet. 2004; 364 (9440): 1127–1134. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17098-0.
  27. Benjamin R.S., Debiec-Rychter M., Le Cesne A., Sleijfer S., et al. Gastrointestinal stromal tumors II: medi­cal oncology and tumor response assessment. Semin. Oncol. 2009; 36 (4): 302–311. doi: 10.1053/j.seminoncol.2009.06.003.
  28. Corless C.L., Barnett C.M., Heinrich M.C. Gastrointestinal stromal tumours: Origin and molecular oncology. Nature Reviews Cancer. 2011; 11 (12): 865–878. doi: 10.1038/nrc3143.
  29. Debiec-Rychter M., Sciot R., Le Cesne A., Schlemmer M., et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur. J. Cancer. 2006; 42 (8): 1093–1103. doi: 10.1016/j.ejca.2006.01.030.
  30. Heinrich M.C., Owzar K., Corless C.L., Hollis D., et al. Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the North American intergroup phase III trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2008; 26 (33): 5360–5367. doi: 10.1200/JCO.2008.17.4284.
  31. Heinrich M.C., Corless C.L., Blanke C.D., et al. Molecular correlates of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. J. Clin. Oncol. 2006; 24 (29): 4764–4774. doi: 10.1200/JCO.2006.06.2265.
  32. Corless C.L., Schroeder A., Griffith D., et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J. Clin. Oncol. 2005; 23 (23): 5357–5364. doi: 10.1200/JCO.2005.14.068.
  33. Gopie P., Mei L. Classification of gastrointestinal stromal tumor syndromes. Endocr. Relat. Cancer. 2018; 25: 49–58. doi: 10.1530/ERC-17-0329.
  34. Agaimy A., Terracciano L.M., Dirnhofer S., et al. V600E BRAF mutations are alternative early molecular events in a subset of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumours. J. Clin. Pathol. 2009; 62 (7): 613–616. doi: 10.1136/jcp.2009.064550.
  35. Demetri G.D., von Mehren M., Antonescu C.R., DeMatteo R.P., et al. NCCN Task Force report: update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2010; 2: 41–44. doi: 10.6004/jnccn.2010.0116.
  36. Blanke C.D., Rankin C., Demetri G.D., et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the KIT receptor tyrosine kinase: S0033. J. Clin. Oncol. 2008; 26 (4): 626–632. doi: 10.1200/JCO.2007.13.4452.
  37. Antonescu C.R., Besmer P., Guo T., et al. Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutation. Clin. Cancer Res. 2005; 11 (11): 4182–4190. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2245.
  38. Chen L.L., Trent J.C., Wu E.F., et al. A missense mutation in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res. 2004; 64 (17): 5913–5919. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-0085.
  39. Wakai T., Kanda T., Hirota S., et al. Late resistance to imatinib therapy in a metastatic gastrointestinal stromal tumour is associated with a second KIT mutation. Br. J. Cancer. 2004; 90 (11): 2059–2061. doi: 10.1038/sj.bjc.6601819.
  40. Liegl B., Kepten I., Le C., et al. Heterogeneity of kinase inhibitor resistance mechanisms in GIST. J. Pathol. 2008; 216 (1): 64–74. doi: 10.1002/path.2382.
  41. Loughrey M.B., Waring P.M., Dobrovic A., et al. Polyclonal resistance in gastrointestinal stromal tumor treated with sequential kinase inhibitors. Clin. Cancer Res. 2006; 12 (20): 6205–6207. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1079.
  42. Braconi C., Bracci R., Bearzi I., et al. Insulin-like growth factor (IGF) 1 and 2 help to predict disease outcome in GIST patients. Annals of Oncology. 2008; 19: 1293–1298. doi: 10.1093/annonc/mdn040.
  43. Sakamoto K., Sakurai S., Kanda T., Sakuma Y. Pleomorphic phenotypes of gastrointestinal stromal tumors at metastatic sites with or without imatinib treatment. Cancer. Sci. 2010; 101 (5): 1270–1278. doi: 10.1111/j.1349-7006.2010.01510.x.
  44. Agaram N.P., Wong G.C., Guo T., et al. Novel V600E BRAF mutations in imatinib-naive and imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors. Genes ­Chromosomes ­Cancer. 2008; 47: 853–359. doi: 10.1002/gcc.20589.
  45. Cohen N.А., Zeng S., Seifert A.M., et al. Pharmacological inhibition of KIT activates MET signaling in gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res. 2015; 75 (10): 2061–2070. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2564.
  46. Mahadevan D., Cooke L., Riley C., et al. A novel tyrosine kinase switch is a mechanism of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. Oncogene. 2007; 26: 3909–3919. doi: 10.1038/sj.onc.1210173.
  47. Takahashi T., Serada S., Ako M., et al. New findings of kinase switching in gastrointestinal stromal tumor under imatinib using phosphoproteomic analysis. Int. J. Cancer. 2013; 133: 2737–2743. doi: 10.1002/ijc.28282.
  48. Boichuk S., Galembikova A., Dunaev P., et al. A novel receptor tyrosine kinase switch promotes gastrointestinal stromal tumor drug resistance. Molecules. 2017; 22 (12): 2152. doi: 10.3390/molecules22122152.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

© 2018 Galembikova A.R., Boichuk S.V.

Creative Commons License

This work is licensed
under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.




Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».