Синдром Бругада: вариабельность клинических и генетических характеристик

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель исследования — оценить клиническую характеристику у пациентов с различными генетическими вариантами синдрома Бругада.

Материалы и методы. Обследовано 24 пациента (17 мужского и 7 женского пола) в возрасте от 18 до 55 лет (медиана возраста 32,5 [20; 42] года) с паттерном синдрома Бругада на электрокардиограмме, наблюдаемых в течение 3 лет. У 9 (37,5 %) пациентов зарегистрирован спонтанный паттерн электрокардиограммы 1 типа, у 14 (58,3 %) — паттерн электрокардиограммы 2 типа, у 1 — паттерн электрокардиограммы 3 типа. Клинико-инструментальное исследование включало регистрацию электрокардиограммы в 12 отведениях, суточное мониторирование электрокардиограммы, проведение провоцирующего теста с блокатором натриевых каналов новокаинамидом, выполнение эндокардиального электрофизиологического исследования по показаниям, сбор генеалогического анамнеза с оценкой электрокардиограмм всех членов семьи с выявлением случаев внезапной сердечной смерти в семье или наличия семейной формы заболевания, эхокардиограммы и магнитно-резонансной томографии сердца для исключения структурных изменений миокарда. Поиск мутаций в кодирующих последовательностях генов, ассоциированных с развитием каналопатий и других наследственных нарушений ритма, проводили методом высокопроизводительного секвенирования.

Результаты. У 15 (62,5 %) из 24 включенных в исследование пробандов выявлены варианты нуклеотидной последовательности III–V классов патогенности согласно критериям Американского общества медицинской генетики (2015) в генах, кодирующих натриевые (SCN5A, SCN10A) и калиевые (KCNE3, KCNJ2, KCNJ8, KCNA5) каналы, а также в генах HCN4 и SNTA1, ассоциированных с этими каналами. Кроме того, выявлено 3 варианта в гене ANK2, ассоциированном с анкиринопатиями, и 3 варианта в генах DSP и DES, ассоциированных с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка. Четыре генетических варианта в гене SCN5A были IV и V классов патогенности, остальные являлись вариантами с неопределенной значимостью (VUS, III класс). Шесть (40,0 %) из 15 генотип-положительных пациентов имели несколько генетических вариантов. Наиболее тяжелая форма заболевания, манифестирующая развитием фибрилляции желудочков с успешным проведением реанимационных мероприятий и последующей имплантацией кардиовертера-дефибриллятора, наблюдались у пациентов с мутациями в генах SCN5A, SCN10A. Рецидивирующие синкопальные состояния, полиморфная желудочковая тахиаритмия/фибрилляция желудочков, индуцированная программируемой стимуляцией желудочков при эндокардиальном электрофизиологическом исследовании, с последующей имплантацией кардиовертера-дефибриллятора наблюдались у пациентов с вариантами KCNJ8 и HCN4, DES и MYH11. У 2 пациентов с клиническими проявлениями мутаций не выявлено. 13 (54,2 %) пациентов были бессимптомными, при этом у 3 из них обнаружены патогенные и вероятно патогенные мутации в гене SCN5A, а также вариант VUS в этом же гене.

Заключение. Изучены клинические проявления у пациентов с различными генетическими вариантами синдрома Бругада. Влияние генотипа на фенотип синдрома Бругада не однозначно. Наиболее тяжелая форма заболевания с развитием фибрилляции желудочков и успешным проведением реанимационных мероприятий с последующей имплантацией кардиовертера-дефибриллятора наблюдалась преимущественно у пациентов с вариантами в нескольких генах (SCN5A и JUP, KCNJ8 и HCN4, DES и MYH11). Полученные данные подтверждают идею о том, что синдром Бругада наряду с моногенным может иметь и полигенный характер заболевания, при котором клинический фенотип обусловлен вариантами в нескольких генах, ассоциированных с сердечно-сосудистой патологией.

Об авторах

Светлана Михайловна Комиссарова

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Email: kom_svet@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9917-5932
SPIN-код: 8023-5308

д-р мед. наук, профессор

Белоруссия, Минск

Наталья Николаевна Чакова

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: chaknat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4721-9109
SPIN-код: 5682-1497

канд. биол. наук

Белоруссия, Минск

Надежда Михайловна Ринейская

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Автор, ответственный за переписку.
Email: nadya.rin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1986-1367
SPIN-код: 2782-2270

канд. мед. наук, научный сотрудник лаборатории хронической сердечной недостаточности Республиканского научно-практического центра «Кардиология»

Белоруссия, Минск

Светлана Сергеевна Ниязова

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: kruglenko_sveta@tut.by
ORCID iD: 0000-0002-3566-7644
SPIN-код: 1093-1793

младший научный сотрудник

Белоруссия, Минск

Татьяна Владимировна Долматович

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: t.dolmatovich@igc.by
ORCID iD: 0000-0001-7562-131X

канд. биол. наук

Белоруссия, Минск

Вероника Чеславовна Барсукевич

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Email: barsukevich.v@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5180-7950
SPIN-код: 9413-7121

канд. мед. наук

Белоруссия, Минск

Лариса Иосифовна Плащинская

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Email: lario2001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8815-3543
SPIN-код: 2666-1270

канд. мед. наук

Белоруссия, Минск

Список литературы

  1. Brugada J., Campuzano O., Arbelo E., et al. Present status of brugada syndrome: JACC state-of-the-art review // J Am Coll Cardiol. 2018. Vol. 72, N. 9. P. 1046–1059. doi: 10.1016/j.jacc.2018.06.037
  2. Garcia-Elias A., Benito B. Ion channel disorders and sudden cardiac death // Int J Mol Sci. 2018. Vol. 19, N. 3. P. 692. doi: 10.3390/ijms19030692
  3. Coppola G., Corrado E., Curnis A., et al. Update on brugada syndrome 2019 // Curr Probl Cardiol. 2021. Vol. 46, N. 3. P. 100454. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2019.100454
  4. Benito B., Sarkozy A., Mont L., et al. Gender differences in clinical manifestations of Brugada syndrome // J Am Coll Cardiol. 2008. Vol. 52, N. 19. P. 1567–1573. doi: 10.1016/j.jacc.2008.07.052
  5. Zeppenfeld K., Tfelt-Hansen J., de Riva M., et al. ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death // Eur Heart J. 2022. Vol. 43, N. 40. P. 3997–4126. doi: 10.1093/eurheartj/ehac262
  6. Priori S.G., Gasparini M., Napolitano C., et al. Risk stratification in brugada syndrome: results of the PRELUDE (PRogrammed ELectrical stimUlation preDictive valuE) registry // J Am Coll Cardiol. 2012. Vol. 59, N. 1. P. 37–45. doi: 10.1016/j.jacc.2011.08.064
  7. Monasky M.M., Micaglio E., Giachino D., et al. Genotype-phenotype correlation in a family with brugada syndrome harboring the novel p.Gln371* nonsense variant in the scn5a gene // Int J Mol Sci. 2019. Vol. 20, N. 22. P. 5522. doi: 10.3390/ijms20225522
  8. Campuzano O., Sarquella-Brugada G., Cesar S, et al. Update on genetic basis of brugada syndrome: monogenic, polygenic or oligogenic? // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21, N. 19. P. 7155. doi: 10.3390/ijms21197155
  9. Agullo-Pascual E., Cerrone M., Delmar M. Arrhythmogenic cardiomyopathy and Brugada syndrome: diseases of the connexome // FEBS Lett. 2014. Vol. 588, N. 8. P. 1322–1330. doi: 10.1016/j.febslet.2014.02.008
  10. Wilde A.A., Antzelevitch C., Borggrefe M., et al. Study group on the molecular basis of arrhythmias of the European society of cardiology. Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome: consensus report // Circulation. 2002. Vol. 106, N. 19. P. 2514–2519. doi: 10.1161/01.cir.0000034169.45752.4a
  11. Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data // Nucleic Acids Res. 2010. Vol. 38, N. 16. P. e164. doi: 10.1093/nar/gkq603
  12. Richards S., Aziz N., Bale S., et al. ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genetics in Medicine. 2015. Vol. 17, N. 5. P. 405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30
  13. Andreasen L., Ghouse J., Skov M.W., et al. Brugada Syndrome-Associated Genetic Loci Are Associated With J-Point Elevation and an Increased Risk of Cardiac Arrest // Front Physiol. 2018. Vol. 9. P. 894. doi: 10.3389/fphys.2018.00894
  14. Monasky M.M., Micaglio E., Vicedomini G., et al. Comparable clinical characteristics in Brugada syndrome patients harboring SCN5A or novel SCN10A variants // Europace. 2019. Vol. 21, N. 10. P. 1550–1558. doi: 10.1093/europace/euz186
  15. Hu D., Barajas-Martínez H., Pfeiffer R., et al. Mutations in SCN10A are responsible for a large fraction of cases of Brugada syndrome // J Am Coll Cardiol. 2014. Vol. 64, N. 1. P. 66–79. doi: 10.1016/j.jacc.2014.04.032
  16. Chambers J.C., Zhao J., Terracciano C.M., et al. Genetic variation in SCN10A influences cardiac conduction // Nat Genet. 2010. Vol. 42, N. 2. P. 149–152. doi: 10.1038/ng.516
  17. Qi B., Wei Y., Chen S., et al. Nav1.8 channels in ganglionated plexi modulate atrial fibrillation inducibility // Cardiovasc Res. 2014. Vol. 102, N. 3. P. 480–486. doi: 10.1093/cvr/cvu005
  18. Jimenez-Vazquez E.N., Arad M., Macías Á., et al. SNTA1 gene rescues ion channel function and is antiarrhythmic in cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells from muscular dystrophy patients // Elife. 2022. Vol. 11. P. e76576. doi: 10.7554/eLife.76576
  19. Barajas-Martínez H., Hu D., Ferrer T., et al. Molecular genetic and functional association of Brugada and early repolarization syndromes with S422L missense mutation in KCNJ8 // Heart Rhythm. 2012. Vol. 9, N. 4. P. 548555. doi: 10.1016/j.hrthm.2011.10.035
  20. James C.A., Jongbloed J.D.H., Hershberger R.E., et al. international evidence based reappraisal of genes associated with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy using the Clinical Genome Resource Framework // Circ Genom Precis Med. 2021. Vol. 14, N. 3. P. e003273. doi: 10.1161/CIRCGEN.120.003273
  21. Campuzano O., Fernández-Falgueras A., Iglesias A., Brugada R. Brugada Syndrome and PKP2: Evidences and uncertainties // Int J Cardiol. 2016. Vol. 214. P. 403–405. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.03.194
  22. Shy D., Gillet L., Abriel H. Cardiac sodium channel NaV1.5 distribution in myocytes via interacting proteins: the multiple pool model // Biochim Biophys Acta. 2013. Vol. 1833, N. 4. P. 886–894. doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.10.026
  23. Musa H., Murphy N.P., Curran J., et al. Common human ANK2 variant confers in vivo arrhythmia phenotypes // Heart Rhythm. 2016. Vol. 13, N. 9. P. 1932–1940. doi: 10.1016/j.hrthm.2016.06.012
  24. Mohler P.J., Rivolta I., Napolitano C., et al. Nav1.5 E1053K mutation causing Brugada syndrome blocks binding to ankyrin-G and expression of Nav1.5 on the surface of cardiomyocytes // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. Vol. 101, N. 50. P. 17533–17538. doi: 10.1073/pnas.0403711101
  25. Sherman J., Tester D.J., Ackerman M.J. Targeted mutational analysis of ankyrin-B in 541 consecutive, unrelated patients referred for long QT syndrome genetic testing and 200 healthy subjects // Heart Rhythm. 2005. Vol. 2, N. 11. P. 1218–1223. doi: 10.1016/j.hrthm.2005.07.026
  26. Ichikawa M., Aiba T., Ohno S., et al. Phenotypic variability of ANK2 mutations in patients with inherited primary arrhythmia syndromes // Circ J. 2016. Vol. 80, N. 12. P. 2435–2442. doi: 10.1253/circj.CJ-16-0486
  27. Micaglio E., Monasky M.M., Ciconte G., et al. Novel SCN5A frameshift mutation in Brugada syndrome associated with complex arrhythmic phenotype // Front Genet. 2019. Vol. 10 P. 547. doi: 10.3389/fgene.2019.00547
  28. Huang Y., Chen X.M., Barajas-Martinez H., et al. Common variants in SCN10A gene associated with Brugada syndrome // Hum Mol Genet. 2021. Vol. 31, N. 2. P. 157–165. doi: 10.1093/hmg/ddab217
  29. Biel S., Aquila M., Hertel B., et al. Mutation in S6 domain of HCN4 channel in patient with suspected Brugada syndrome modifies channel function // Pflugers Arch. 2016. Vol. 468, N. 10. P. 1663–1671. doi: 10.1007/s00424-016-1870-1
  30. Marsman E.M.J., Postema P.G., Remme C.A. Brugada syndrome: update and future perspectives // Heart. 2022. Vol. 108, N. 9. P. 668–675. doi: 10.1136/heartjnl-2020-318258

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Электрокардиограмма в 12 отведениях пациентов № 598 и 641 с разными паттернами Бругада: а — паттерн Бругада тип 1 (coved), показывающий «сводчатый» подъем сегмента ST более 2 мм в более чем одном правом прекордиальном отведении, за которым следует отрицательный зубец Т; b — паттерн Бругада типа 2 (saddle-back), показывающий «седловидный» подъем сегмента ST более 2 мм в более чем одном правом прекордиальном отведении, за которым следует положительный зубец Т

Скачать (719KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Электрокардиограмма в 12 отведениях пациентки № 638 в покое, 10 мм/мВ, 50 мм/с

Скачать (564KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Электрокардиограмма в 12 отведениях пациентки № 638 на 10-й минуте проведения новокаинамидовой пробы, 10 мм/мВ, 50 мм/с

Скачать (498KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Эндоэлектрограмма пробанда № 580с, представляющая пароксизм фибрилляции желудочков

Скачать (626KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».