Аспекты проблемы проведения клинических исследований современных таргетных радиофармацевтических препаратов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

По результатам нашего исследования отражена точка зрения авторов на проблему проведения клинических испытаний радиофармацевтических лекарственных препаратов с учетом активного современного развития ядерной медицины. В связи с этим рассмотрены вопросы особенностей структуры таргетных радиофармацевтических лекарственных препаратов от их разработки до организации проведения клинических исследований в России и зарубежом. Раскрыты особенности того, что таргетные лиганды, доставляющие активные диагностические и терапевтические изотопы в опухолевые клетки, сами по себе не оказывают биологического действия, а основной активный компонент – радионуклид – используется в диапазоне разрешённых для диагностики и терапии доз излучения. В связи с этим обосновывается отсутствие необходимости проведения I фазы клинических исследований и упрощение дизайна II и III фаз исследований для диагностических радиофармацевтических лекарственных препаратов. Отдельно рассматриваются подходы к клиническим исследованиям терапевтических радиофармацевтических лекарственных препаратов с учётом известных доклинических и клинических результатов, их эффективности и радиационной безопасности. На примере клинического случая приведены сцинтиграммы исследований эффективности визуализации опухолей и метастазов с использованием различных диагностических радиофармацевтических лекарственных препаратов методами ОФЭКТ/КТ и ПЭТ/КТ, в результате чего мы обращаем внимание на особенности проведения клинических исследований в онкологии радиофармацевтических лекарственных препаратов с высокоэнергетическими и наиболее перспективными α-радионуклидами.

Об авторах

Эдуард Зиновьевич Рабинович

Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ»

Автор, ответственный за переписку.
Email: ramedusan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7632-7929

канд. биол. наук., доцент кафедры промышленной фармации

Россия, Москва

Алла Юрьевна Савченко

Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ»

Email: alursav@mail.ru

канд. мед. наук., заведующая кафедрой промышленной фармации

Россия, Москва

Вячеслав Юрьевич Сухов

Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А. М. Никифорова

Email: soukhov@mail.ru

канд. мед. наук, заведующий отделом ядерной медицины, врач-радиолог высшей квалификационной категории, академик Петровской академии наук и искусств, член Европейской ассоциации ядерной медицины (EANM), член Всероссийского межрегионального общества ядерной медицины (ВМОЯМ), координатор по международным связям ВМОЯМ, заместитель председателя Северо-Западного отделения общества, инструктор Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ), Учебного центра Европейской ассоциации ядерной медицины (EANM), Европейского общества терапевтической радиоонкологии (ESTRO)

Россия, Санкт-Петербург

Владимир Вениаминович Перелыгин

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: vladimir.pereligin@pharminnotech.com
ORCID iD: 0000-0002-0999-5644
SPIN-код: 3128-7451
Scopus Author ID: 13105602000
ResearcherId: AAV-6556-2020

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой промышленной экологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Ефимов Н. В., Лебединец А. А. Актуальные вопросы клинических испытаний радиофармацевтических лекарственных препаратов на современном этапе развития ядерной медицины // Формулы Фармации. – 2021. – Т. 3. – № 4. – C. 92–95. doi: 10.17816/phf106317
  2. Федеральный закон от 12.04.2010 N61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (последняя редакция). // Справочно-правовая система «ГАРАНТ»: сайт. – URL: https://base.garant.ru/12174909/ (дата обращения: 02.08.2022).
  3. Barca C., Griessinger C. M., Faust A., at all. Review. Expanding Theranostic Radiopharmaceuticals for Tumor Diagnosis and Therapy. Pharmaceuticals 2022, 15, 13. https://doi.org/10.3390/ph15010013.
  4. Egorova B. V., Fedorova O. A., Kalmykov S. N. Cationic radionuclides and ligands for targeted therapeutic radiopharmaceuticals // Russ Chem Rev. – 2019. – Vol. 88. – No. 9. – P. 901–924.
  5. St James S., Bednarz B., Benedict S., et al. Current Status of Radiopharmaceutical Therapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. – 2021. – Vol. 109. – No. 4. – P. 891–901.
  6. Kunos C. A., Rubinstein L. V., Capala J., et al. Phase 0 Radiopharmaceutical-Agent Clinical Development // Front Oncol. – 2020. – Vol. 10. – P. 1310. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01310
  7. Alipour M., Baneshi M., Hosseinkhani S., et al. Recent progress in biomedical applications of RGD-based ligand: From precise cancer theranostics to biomaterial engineering: A systematic review // J Biomed Mater Res A. – 2020. – Vol. 108. – No. 4. P. 839–850. https://doi.org/10.1002/jbm.a.36862
  8. Kunos C. A., Mankoff D. A., Schultz M. K., et al. Radiopharmaceutical Chemistry and Drug Development-What’s Changed? // Semin Radiat Oncol. – 2021. – Vol. 31. – No. 1. P. 3–11. https://doi.org/10.1016/j.semradonc.2020.07.006
  9. Baum R. P., Kulkarni H. R. THERANOSTICS: From Molecular Imaging Using Ga-68 Labeled Tracers and PET / CT to Personalized Radionuclide Therapy. Theranostics. – 2012, May 7, 2(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22768024/
  10. Maecke H. R. Radiolabeled Peptides in Nuclear Oncology: Influence of Peptide Structure and Labeling Strategy on Pharmacology. Molecular Imaging, 2005 – Pp. 43–72. Part of the Ernst Schering Research Foundation Workshop book series (SCHERING FOUND, volume 49). https://link.springer.com/chapter/10.1007/3–540–26809-X_3
  11. Liepe K., Kotzerke J. A. Comparative study of 188Re-HEDP, 186Re-HEDP, 153Sm-EDTMP and 89Sr in the treatment of painful skeletal metastases. Nucl Med Commun. – 2007, Aug; 28(8):623–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17625384/
  12. Kochetova T., Krylov V., Smolyarchuk M., Sokov D., Lunev A., Shiryaev S., Kruglova O., Makeenkova T., Petrosyan K., Dolgova A., Poluektov M., Galkin V., Kaprin A. 188Re Zoledronic Acid in the Palliative Treatment of Painful Bone Metastases. International Journal of Nuclear Medicine, July-2017, 92–100. https://core.ac.uk/download/pdf/230903908.pdf
  13. Основные санитарные правила обеспечения радиационной безопасности (ОСПОРБ-99/2010) (утв. постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 26 апреля 2010 г. N40) 92–100. Режим доступа: https: //rulaws.ru/acts/Postanovlenie-Glavnogo-gosudarstvennogo-sanitarnogo-vracha-RF-ot-26.04.2010-N-40/ (дата обращения: 02.02.2023).
  14. Son H. K., Lee S. H., Nam S., Kim H. J. Radiation dose during CT scan with PET/CT clinical protocols. 2006 IEEE Nuclear Science Symposium Conference Record, Showing 1–25 of 182. https://ieeexplore.ieee.org/document/4179467
  15. Kunos C. A., Howells R., Chauhan A., Myint Z. W., Bernard M. E., Khouli R. E., Capala J. Radiopharmaceutical Validation for Clinical Use. Review. Front. Oncol. 2021 Mar 3;11: 630827. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 33747951/
  16. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 57298-2016 «Радиофармацевтические лекарственные препараты. Общие требования к организации изготовления радиофармацевтических препаратов в медицинских организациях» (утв. приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 29 ноября 2016 г. N1832-ст). // Справочно-правовая система «ГАРАНТ»: сайт. – URL: (дата обращения: 02.02.2023).
  17. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 12 ноября 2020 г. № 1218н «Об утверждении Порядка изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов непосредственно в медицинских организациях» // Справочно-правовая система «ГАРАНТ»: сайт. – URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/74947322/. (дата обращения: 03.09.2022).
  18. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза» // Справочно-правовая система «ГАРАНТ»: сайт. – URL: https://base.garant.ru/71546282/. (дата обращения: 09.09.2022).
  19. Yellin A., Zwas S. T., Rozenman J., Simansky D. A., Goshen E. Experience with somatostatin receptor scintigraphy in the management of pulmonary carcinoid tumors. Isr Med Assoc J. 2005 Nov;7(11):712–6. https://www.researchgate.net/publication/7459933.
  20. Arab W. A. The Role of Somatostatin-Receptor Scintigraphy in the Diagnosis and Staging of Pulmonary Carcinoid Tumors. Clinics in Oncology, January 2018. https://www.researchgate.net/publication/323538104
  21. Маркович А. А., Ширяев С. В., Гончаров М. О., Крылов А. С., Комановская Д. А., Рыжков А. Д. Оценка эффективности сцинтиграфии рецепторов соматостатина с 111In-октреотидом в диагностике нейроэндокринных опухолей // Медицинская радиология и радиационная безопасность. – 2018. – № . 3. – С. 44–51. DOI: https://doi.org/10.12737/article_5b179a86bf0387.39000853
  22. Слащук К. Ю., Румянцев П. О., Дегтярев М. В., Серженко С. С., Баранова О. Д., Трухин А. А., Сирота Я. И. Молекулярная визуализация нейроэндокринных опухолей при соматостатин-рецепторной сцинтиграфии (ОФЭКТ/КТ) c 99mTc-тектротидом // Медицинская радиология и радиационная безопасность. – 2020. – № . 2. – С. 44–49. DOI: https://doi.org/10.12737/1024-6177-2020-65-2-44-49
  23. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 12.11.2020 № 1218н «Об утверждении Порядка изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов непосредственно в медицинских организациях» // Справочно-правовая система «ГАРАНТ»: сайт. – URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/74947322/ (дата обращения: 05.09.2022).
  24. Zhang J., Xu X., Lu L., Hu S., Liu C., Cheng J., Song S., Zhang Y., Shi L. Q. Evaluation of Radiation dosimetry of 99mTc-HYNIC-PSMA and imaging in prostate cancer. Q. Shi. Scientific Reports. – 2020. – V. 10. – P. 4179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32144340/
  25. Baum R. P., Kulkarni H. R. THERANOSTICS: from molecular imaging using Ga-68 labeled tracers and PET/CT to personalized radionuclide therapy – the Bad Berka experience. May 2012 Theranostics 2(5):437–47. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22768024/
  26. Samer Ezziddin, В. Ю. Сухов. Таргетная радиолигандная терапия ПСМА – прорывные индивидуальные подходы к лечению по принципу тераностики. Доклад. Х МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНГРЕСС «НЕВСКИЙ РАДИОЛОГИЧЕСКИЙ ФОРУМ-2018».
  27. Аполихин О. И., Сивков А. В., Ощепков В. Н., Рабинович Э. З., Новосельцева Е. В., Кешишев Н. Г., Никитинская Л. П., Шкабко О. В. Новый радиофармацевтический препарат Резоскан, 99mTc в диагностике патологических изменений скелета у больных раком предстательной железы // ЭКУ. – 2010. – № 1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/novyy-radiofarmatsevticheskiy-preparat-rezoskan-99mtc-v-diagnostike-patologicheskih-izmeneniy-skeleta-u-bolnyh-rakom-predstatelnoy (дата обращения: 10.02.2022).
  28. Sia J., Szmyd R., Hau E., Gee H. E. Molecular Mechanisms of Radiation-Induced Cancer Cell Death. MINI REVIEW. Front. Cell Dev. Biol., 13 February 2020. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00041
  29. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» // Справочно-правовая система «ГАРАНТ»: сайт. – URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71446338/. (дата обращения: 06.09.2022).
  30. Langbein T., Baum R. P. Salivary Gland Toxicity of PSMA Radioligand Therapy: Relevance and Preventive Strategies June 2018, Journal of Nuclear Medicine 59(8): jnumed.118.214379. https://jnm.snmjournals.org/content/59/8/1172
  31. Morgenstern A., Apostolidis C., Kratochwil C., Sathekge M., Krolicki L., Bruchertseifer F. An Overview of Targeted Alpha Therapy with 225Actinium and 213Bismuth. Review. Curr Radiopharm. – 2018. – 11(3). – Pp 200–208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29732998/Bifunctional Chelator – бифункциональный хелатор, Binding moiety – связывающий компонент, Target – объект связывания, Radionuclide – радионуклид

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Схематическое изображение таргетного радиофармацевтического препарата

Скачать (123KB)
Метаданные
3. Рис. 2а. Хелатный комплекс PSMA-617-DOTA

Скачать (28KB)
Метаданные
4. Рис. 2б. Связывание 68Ga в структуре DOTA

Скачать (18KB)
Метаданные
5. Рис. 3а. Визуализация первичной инсулиномы поджелудочной железы («Октреотид, 111In»)

Скачать (96KB)
Метаданные
6. Рис. 3б. Визуализация метастазов в печени и лимфатических узлах у больного со злокачественным АКТГ синтезирующим карциноидом лёгкого

Скачать (109KB)
Метаданные
7. Рис. 4а. Очаг интенсивного накопления в проекции головки поджелудочной железы. Подозрение на НЭО для дальнейшего морфологического подтверждения

Скачать (49KB)
Метаданные
8. Рис. 4б. Очаговая гиперфиксация трейсера при ОФЭКТ/КТ в заднечерепной ямке. Окончательный диагноз: мененгиома затылочной доли

Скачать (139KB)
Метаданные
9. Рис. 5. Проекция максимальной интенсивности (справа) и совмещённые с КТ (слева) 99m Tc-HYNIC-PSMA ОФЭКТ/CT изображения пациента 59 лет, ранее перенёсшего радикальную простатэктомию, через 2 часа после введения дозы 740 МБк. Были обнаружены множественные метастазы в лимфатические узлы (обозначены стрелкой), а в левом надключичном лимфатическом узле максимальное отношение опухоли к фону составляет 9,2

Скачать (214KB)
Метаданные
10. Рис. 6. 99mTc-PSMA: два очага активности в малом тазу (белые стрелки); неспецифическое поглощение (контурные стрелки); точная локализация очагов на совмещённых ОФЭКТ/КТ изображениях (нижний ряд)

Скачать (185KB)
Метаданные
11. Рис. 7. НЭО – ВИПома, синдром Вернера-Моррисона, высокие дозы депо октреотида (Сандостатин ЛАР). После проведения одного цикла с 5 ГБк Y-90 DOTATATE не было показаний к назначению депо октреотида через 3 месяца, увеличение веса на 15 кг, значительное сокращение опухоли (частичная ремиссия). После 1 года наблюдения – нормальная функция печени и почек

Скачать (91KB)
Метаданные
12. Рис. 8. Пациент с биохимическим рецидивом через 8,4 мес. после радикальной простатэктомии. 68Ga-ПСМА-617 на ПЭТ/КТ выявил метастаз в пресакральной и ретроперитонеальной зонах. Проведено облучения на выявленные пресакральные и подвздошные очаги (буст 66 Гр). После ИМРТ ПСА снизился до 0,02 нг/мл

Скачать (161KB)
Метаданные
13. Рис. 9. Визуализация диссеминированного метастатического поражения осевого скелета и лицевой костей при проведении остеосцинтиграфии РФЛП Резоскан, 99mTc

Скачать (226KB)
Метаданные
14. Рис. 10. Разрушение молекулы ДНК под действием β, γ и α излучения

Скачать (121KB)
Метаданные

© Рабинович Э.З., Савченко А.Ю., Сухов В.Ю., Перелыгин В.В., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».