Исследование спектра фармакологической активности нового оригинального миметика NT-3 дипептида ГТС-302

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Ассоциация патогенеза нейродегенеративных заболеваний, депрессии, тревожных и когнитивных расстройств с дефицитом нейротрофина-3 определяет перспективу создания лекарственных средств со сходным механизмом действия. Поскольку применение полноразмерного нейротрофина-3 ограничено неудовлетворительными фармакокинетическими свойствами, актуальным является создание низкомолекулярных миметиков нейротрофина-3, активных при системном введении. В НИИ фармакологии им. В.В. Закусова создан димерный дипептидный миметик 4-й петли нейротрофина-3 гексаметилендиамид бис(N-γ-оксибутирил-L-глутамил-L-аспарагина) с лабораторным шифром ГТС-302, активирующий рецепторы TrkC и TrkB.

Цель работы — исследование спектра фармакологической активности ГТС-302.

Материалы и методы. Фармакологические эффекты ГТС-302 выявляли при его внутрибрюшинном введении. Антидепрессантоподобную активность ГТС-302 изучали в тесте вынужденного плавания на мышах при его остром и 7-дневном введении. Анксиолитическую и мнемотропную активность дипептида изучали соответственно в приподнятом крестообразном лабиринте на мышах и в тесте распознавания нового объекта на крысах при остром введении. Влияние ГТС-302 на болевую чувствительность изучали в тесте горячей пластины на мышах при остром введении.

Результаты. Установлено, что ГТС-302 проявляет антидепрессантоподобную активность при остром введении в дозах 0,5, 1,0, 5,0 и 10 мг/кг. При 7-дневном введении антидепрессантоподобная активность ГТС-302 была более выраженной по величине эффекта и статистической значимости. Дипептид ГТС-302 в дозах 1,0, 5,0, 10,0 мг/кг проявлял анксиолитическую, мнемотропную активность и не влиял на болевую чувствительность.

Заключение. Выявленный при системном введении фармакологический спектр низкомолекулярного миметика нейротрофина-3 дипептида ГТС-302 включает ряд нейропсихотропных эффектов, характерных для полноразмерного нейротрофина. Это позволяет рассматривать ГТС-302 в качестве потенциального нейропсихотропного препарата.

Об авторах

Дмитрий Михайлович Никифоров

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Email: mrdmwriter@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8901-3101
SPIN-код: 7028-8335

младший научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Россия, Москва

Полина Юрьевна Поварнина

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Автор, ответственный за переписку.
Email: povarnina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3278-8915
SPIN-код: 5498-6724

канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Россия, Москва

Татьяна Александровна Гудашева

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Email: tata-sosnovka@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5185-4474
SPIN-код: 4970-0006
Scopus Author ID: 7003604408

д-р биол. наук, профессор, член-корреспондент РАН, руководитель отдела химии лекарственных средств

Россия, Москва

Анна Владимировна Надорова

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Email: av-nadorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0463-2190
ResearcherId: R-5731-2018

научный сотрудник лаборатории фармакологической регуляции состояний зависимости

Россия, Москва

Лариса Геннадьевна Колик

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Email: lgkolik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9847-8058
SPIN-код: 9126-6922

д-р биол. наук, профессор РАН, руководитель лаборатории фармакологической регуляции состояний зависимости

Россия, Москва

Елена Артуровна Вальдман

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Email: evaldman@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9716-499X
SPIN-код: 6806-3799

д-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории психофармакологии

Россия, Москва

Юлия Венеровна Вахитова

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Email: juvv73@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7062-8261
SPIN-код: 1391-4533

д-р биол. наук, член-корреспондент РАН, директор

Россия, Москва

Сергей Борисович Середенин

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Email: seredeninpharm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4482-9331
SPIN-код: 3896-4655

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, руководитель отдела фармакогенетики

Россия, Москва

Список литературы

  1. Huang E.J., Wilkinson G.A., Fariñas I. et al. Expression of Trk receptors in the developing mouse trigeminal ganglion: in vivo evidence for NT-3 activation of TrkA and TrkB in addition to TrkC // Development. 1999. Vol. 126, No. 10. P. 2191–2203. doi: 10.1242/dev.126.10.2191
  2. Seidah N.G., Benjannet S., Pareek S. et al. Cellular processing of the neurotrophin precursors of NT3 and BDNF by the mammalian proproten convertases // FEBS Lett. 1996. Vol. 379, No. 3. P. 247–250. doi: 10.1016/0014-5793(95)01520-5
  3. Sandell J.H., Baker L.S.Jr., Davidov T. The distribution of neurotrophin receptor TrkC-like immunoreactive fibers and varicosities in the rhesus monkey brain // Neuroscience. 1998. Vol. 86, No. 4. P. 1181–1194. doi: 10.1016/S0306-4522(98)00069-4
  4. Wysokiński A. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and neurotrophin-3 (NT-3) in depressed patients with schizophrenia // Nord J. Psychiatry. 2016. Vol. 70, No. 4. P. 267–271. doi: 10.3109/08039488.2015.1087592
  5. Fernandes B.S., Gama C.S., Walz J.C. et al. Increased neurotrophin-3 in drug-free subjects with bipolar disorder during manic and depressive episodes // J. Psychiatr. Res. 2010. Vol. 44, No. 9. P. 561–565. doi: 10.1016/j.jpsychires.2009.11.020
  6. Zhang J., Shi Q., Yang P. et al. Neuroprotection of neurotrophin-3 against focal cerebral ischemia/reperfusion injury is regulated by hypoxia-responsive element in rats // Neuroscience. 2012. Vol. 222. P. 1–9. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.07.023
  7. Shirayama Y., Chen A.C., Nakagawa S. et al. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression // J. Neurosci. 2002. Vol. 22, No. 8. P. 3251–3261. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-08-03251.2002
  8. D’Amico D., Gener T., de Lagrán M.M. et al. Infralimbic neurotrophin-3 infusion rescues fear extinction impairment in a mouse model of pathological fear // Neuropsychopharmacology. 2017. Vol. 42, No. 2. P. 462–472. doi: 10.1038/npp.2016.154
  9. Yan Z., Shi X., Wang H. et al. Neurotrophin-3 promotes the neuronal differentiation of BMSCs and improves cognitive function in a rat model of Alzheimer’s disease // Front. Cell Neurosci. 2021. Vol. 15. P. 629356. doi: 10.3389/fncel.2021.629356
  10. Poduslo J.F., Curran G.L. Permeability at the blood-brain and blood-nerve barriers of the neurotrophic factors: NGF, CNTF, NT-3, BDNF // Brain Res. Mol. Brain Res. 1996. Vol. 36, No. 2. P. 280–286. doi: 10.1016/0169-328x(95)00250-v
  11. Malcangio M., Garrett N.E., Cruwys S., Tomlinson D.R. Nerve growth factor- and neurotrophin-3-induced changes in nociceptive threshold and the release of substance P from the rat isolated spinal cord // J. Neurosci. 1997. Vol. 17, No. 21. P. 8459–8467. doi: 10.1523/JNEUROSCI.17-21-08459.1997
  12. White D.M. Contribution of neurotrophin-3 to the neuropeptide Y-induced increase in neurite outgrowth of rat dorsal root ganglion cells // Neuroscience. 1998. Vol. 86, No. 1. P. 257–263. doi: 10.1016/S0306-4522(98)00034-7
  13. Chen D., Brahimi F., Angell Y. et al. Bivalent peptidomimetic ligands of TrkC are biased agonists and selectively induce neuritogenesis or potentiate neurotrophin-3 trophic signals // ACS Chem. Biol. 2009. Vol. 4, No. 9. P. 769–781. doi: 10.1021/cb9001415
  14. Naletova I., Grasso G.I., Satriano C. et al. Copper complexes of synthetic peptides mimicking neurotrophin-3 enhance neurite outgrowth and CREB phosphorylation // Metallomics. 2019. Vol. 11, No. 9. P. 1567–1578. doi: 10.1039/c9mt00045c
  15. Pattarawarapan M., Zaccaro M.C., Saragovi U.H. et al. New templates for syntheses of ring-fused, C(10) beta-turn peptidomimetics leading to the first reported small-molecule mimic of neurotrophin-3 // J. Med. Chem. 2002. Vol. 45, No. 20. P. 4387–4390. doi: 10.1021/jm0255421
  16. Wan G., Gómez-Casati M.E., Gigliello A.R. et al. Neurotrophin-3 regulates ribbon synapse density in the cochlea and induces synapse regeneration after acoustic trauma // Elife. 2014. Vol. 3. P. e03564. doi: 10.7554/eLife.03564
  17. Гудашева Т.А., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Новые низкомолекулярные миметики фактора роста нервов // Доклады Академии наук. 2010. Т. 434, № 4. С. 549–552.
  18. Gudasheva T.A., Povarnina P.Y., Antipova T.A. et al. Dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor Loop 4 and Loop 1 activate TRKA with different patterns of intracellular signal transduction // J. Biomed. Sci. 2015. Vol. 22. P. 106. doi: 10.1186/s12929-015-0198-z
  19. Gudasheva T.A., Povarnina P.Y., Tarasiuk A.V., Seredenin S.B. Low-molecular mimetics of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor: Design and pharmacological properties // Med. Res. Rev. 2021. Vol. 41, No. 5. P. 2746–2774. doi: 10.1002/med.21721
  20. Гудашева Т.А., Сазонова Н.М., Тарасюк А.В. и др. Первый дипептидный миметик нейротрофина-3: дизайн и фармакологические свойства // Доклады Российской академии наук. Науки о жизни. 2022. Т. 505, № 1. С. 303–309. doi: 10.31857/S2686738922040059
  21. Porsolt R.D., Anton G., Blavet N. et al. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments // Eur. J. Pharmacol. 1978. Vol. 47, No. 4. P. 379–391. doi: 10.1016/0014-2999(78)90118-8
  22. Carr G.V., Lucki I. Chapter 4.2 - The role of serotonin in depression // Handbook of Behavioral Neuroscience. 2010. Vol. 21. P. 493–505. doi: 10.1016/S1569-7339(10)70098-9
  23. Pellow S., Chopin P., File S.E. et al. Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat // J. Neurosci. Methods. 1985. Vol. 14, No. 3. P. 149–167. doi: 10.1016/0165-0270(85)90031-7
  24. Lister R.G. The use of a plus-maze to measure anxiety in the mouse // Psychopharmacology (Berl). 1987. Vol. 92, No. 2. P. 180–185. doi: 10.1007/BF00177912
  25. Handley S.L., Mithani S. Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of ‘fear’-motivated behavior // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1984. Vol. 327, No. 1. P. 1–5. doi: 10.1007/bf00504983
  26. Montgomery K.C. The relation between fear induced by novel stimulation and exploratory behavior // J. Comp. Physiol. Psychol. 1955. Vol. 48, No. 4. P. 254–260. doi: 10.1037/h0043788
  27. Walf A.A., Frye C.A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents // Nat. Protoc. 2007. Vol. 2, No. 2. P. 322–328. doi: 10.1038/nprot.2007.44
  28. Ennaceur A., Delacour J. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data // Behav. Brain Res. 1988. Vol. 31, No. 1. P. 47–59. doi: 10.1016/0166-4328(88)90157-X
  29. Antunes M., Biala G. The novel object recognition memory: neurobiology, test procedure, and its modifications // Cogn. Process. 2012. Vol. 13, No. 2. P. 93–110. doi: 10.1007/s10339-011-0430-z
  30. Kastin A.J., Pan W. Peptides and hormesis // Crit. Rev. Toxicol. 2008. Vol. 38, No. 7. P. 629–631. doi: 10.1080/10408440802026372
  31. De Miranda A.S., de Barros J.L.V.M., Teixeira A.L. Is neurotrophin-3 (NT-3): a potential therapeutic target for depression and anxiety? // Expert Opin. Ther. Targets. 2020. Vol. 24, No. 12. P. 1225–1238. doi: 10.1080/14728222.2020.1846720
  32. Martin-Iverson M.T., Todd K.G., Altar C.A. Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 activate striatal dopamine and serotonin metabolism and related behaviors: interactions with amphetamine // J. Neurosci. 1994. Vol. 14, No. 3 Pt 1. P. 1262–1270. doi: 10.1523/jneurosci.14-03-01262.1994
  33. Shimazu K., Zhao M., Sakata K. et al. NT-3 facilitates hippocampal plasticity and learning and memory by regulating neurogenesis // Learn. Mem. 2006. Vol. 13, No. 3. P. 307–315. doi: 10.1101/lm.76006
  34. Hernández-Echeagaray E. Neurotrophin-3 modulates synaptic transmission // Vitam. Horm. 2020. Vol. 114. P. 71–89. doi: 10.1016/bs.vh.2020.04.008
  35. Ogłodek E.A., Just M.J., Szromek A.R. et al. Melatonin and neurotrophins NT-3, BDNF, NGF in patients with varying levels of depression severity // Pharmacol. Rep. 2016. Vol. 68, No. 5. P. 945–951. doi: 10.1016/j.pharep.2016.04.003
  36. Fox A.S., Souaiaia T., Oler J.A. et al. Dorsal amygdala neurotrophin-3 decreases anxious temperament in primates // Biol. Psychiatry. 2019. Vol. 86, No. 12. P. 881–889. doi: 10.1016/j.biopsych.2019.06.022
  37. Armengol L., Gratacòs M., Pujana M.A. et al. 5’ UTR-region SNP in the NTRK3 gene is associated with panic disorder // Mol. Psychiatry. 2002. Vol. 7, No. 9. P. 928–930. doi: 10.1038/sj.mp.4001134
  38. Muiños-Gimeno M., Guidi M., Kagerbauer B. et al. Allele variants in functional MicroRNA target sites of the neurotrophin-3 receptor gene (NTRK3) as susceptibility factors for anxiety disorders // Hum. Mutat. 2009. Vol. 30, No. 7. P. 1062–1071. doi: 10.1002/humu.21005
  39. Liu D.B., Yang J.S., Lu Q.B. et al. Effect of NT-3 on infection-induced memory impairment of neonatal rats // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019. Vol. 23, No. 5. P. 2182–2187. doi: 10.26355/eurrev_201903_17264
  40. Ramos-Languren L.E., Escobar M.L. Plasticity and metaplasticity of adult rat hippocampal mossy fibers induced by neurotrophin-3 // Eur. J. Neurosci. 2013. Vol. 37, No. 8. P. 1248–1259. doi: 10.1111/ejn.12141
  41. Siuciak J.A., Altar C.A., Wiegand S.J. et al. Antinociceptive effect of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 // Brain Res. 1994. Vol. 633, No. 1–2. P. 326–330. doi: 10.1016/0006-8993(94)91556-3

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок. Изучение влияния дипептида ГТС-302 на двигательную активность мышей BALB/c; усл. ед. — условные единицы. Данные представлены в виде средних и стандартных ошибок среднего

Скачать (50KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2023



Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».