Introduction. One of the most promising areas of a targeted approach to the treatment of malignant neoplasms is the inhibition of tubulin polymerization. In this regard, the aim of this study is the molecular design of new derivatives of combretastatin A-4 to identify compounds with high affinity for the colchicine site of β-tubulin.
Materials and methods. Molecular docking was performed in the Glide software package (Schrödinger Maestro module). The crystallographic structure of the tubulin-combretastatin A4 complex (PDB ID 5LYJ) was used as a receptor. To identify the structure–property relationships, the following descriptors were calculated: the number of hydroxyl and methoxyl groups; the presence of C=C bonds, cyclopropane and 1,2,5-oxadiazole rings. The ADME characteristics were calculated using the ADMETlab resource.
Results. Of the 96 compounds examined, 7 molecules demonstrated better (more negative) GlideScore values than combretastatin. The presence of methoxyl groups negatively correlates with the value of GlideScore, making the main contribution to affinity due to hydrophobic interactions with the binding site. Hydroxyl groups also contribute to improved binding to the target due to the formation of additional hydrogen bonds. Replacing the double bond with a cyclopropane fragment results in compounds with comparable affinity (GlideScore ≈ – 8.2 kcal/mol). In contrast, oxadiazole analogues, on average, exhibit worse binding rates.
Discussion and conclusion. Compounds containing a cis-alkene bridge and a combination of hydroxy and methoxy substituents demonstrated GlideScore values superior to combretastatin A-4, which makes them candidates for further synthesis and experimental study in vitro.
Введение. Одним из наиболее перспективных направлений таргетного подхода к лечению злокачественных новообразований является ингибирование полимеризации тубулина. В связи с этим, целью настоящего исследования является молекулярный дизайн новых производных комбретастатина А-4 для выявления соединений с высокой аффинностью к колхициновому сайту β-тубулина.
Материалы и методы. Молекулярный докинг выполнялся в программном комплексе Glide (модуль Schrödinger Maestro). В качестве рецептора использована кристаллографическая структура комплекса тубулина с комбретастатином A4 (PDB ID 5LYJ). Для выявления зависимостей «структура–свойство» были вычислены следующие дескрипторы: количество гидроксильных и метоксильных групп; наличие C=C-связей, циклопропановых и 1,2,5-оксадиазольных колец. ADME характеристики были рассчитаны с использованием ресурса ADMETlab.
Результаты исследования. Из 96 рассмотренных соединений 7 молекул продемонстрировали лучшие (более отрицательные) значения GlideScore, чем комбретастатин. Наличие метоксильных групп отрицательно коррелирует со значением GlideScore, внося основной вклад в аффинность за счет гидрофобных взаимодействий с сайтом связывания. Гидроксильные группы также способствует улучшению связывания с мишенью за счет формирования дополнительных водородных связей. Замена двойной связи на циклопропановый фрагмент приводит к получению соединений с сопоставимой аффинностью (GlideScore ≈ – 8,2 ккал/моль). Напротив, оксадиазольные аналоги в среднем демонстрируют худшие показатели связывания.
Обсуждение и заключение. Соединения, содержащие цис-алкеновый мостик и комбинацию гидрокси- и метокси-заместителей, продемонстрировали значения GlideScore, превосходящие комбретастатин A-4, что делает их кандидатами для дальнейшего синтеза и экспериментального изучения in vitro.