КОРРЕКЦИЯ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ МИОКАРДА ПРИ ЖЕЛУДОЧКОВЫХ НАРУШЕНИЯХ РИТМА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

Полный текст

Введение Желудочковые нарушения сердечного ритма, в особенности, высоких градаций при сахарном диабете 2 типа (СД 2 типа) являются жизнеугрожающим состоянием, обуславливающем высокую частоту внезапной сердечной смерти (ВСС) [3]. В основе аритмического синдрома у больных СД 2 типа лежит сложный многокомпонентный патологический процесс, компонентами которого являются глюкозотоксичность, гиперинсулинемия, инсулинрезистентность, структурное ремоделирование миокарда, электрическая нестабильность, микроангиопатическая перестройка. Желудочковые нарушения ритма при диабете ассоциируются с ишемической болезнью сердца (ИБС), однако учитывая присутствие диабетической кардиомиопатии с безболевой ишемией миокарда (БИМ), такие аритмии могут появляться и вне связи с явной ИБС [1]. Дискуссии относительно целесообразности применения метаболитотропных средств как компонента противоаритмической терапии при хронических формах ИБС продолжаются. На данный момент доказательная база представлена только для триметазидина. Эффективность других представителей с позиции доказательной медицины остается не определенной в виду отсутствия широкомасштабных контролируемых исследований. В настоящее время метаболиторопные препараты рассматриваются в качестве одного из компонентов антиаритмической терапии при СД 2 типа [2]. Обоснованием их применения является одновременное существование диабетической кардиомиопатии, БИМ и ИБС - тесно патогенетически взаимосвязанных заболеваний [4]. Цель исследования состояла в выборе тактики коррекции электрической нестабильности миокарда и анализе факторов, влияющих на прогноз при желудочковых нарушений ритма у больных СД 2 типа. Методика Пациенты были ознакомлены с целями, дизайном и основными положениями исследования. Они добровольно подписали информированное согласие для участия в проекте. В исследование включено 133 пациента СД 2 типа с желудочковыми нарушениями ритма в возрасте 53,0±1,5 года с длительностью диабета 7,0±0,3 лет. Критериями включения в исследование были: СД 2 типа средней тяжести в стадии суб-/компенсации на фоне комбинированной глюкозоснижающей терапии без инсулина, наличие желудочковых нарушений сердечного ритма классов III-V по Lown B. и Wolf M. (1971). Критериями, исключающими участие в исследовании, были: желудочковые нарушения ритма I и II классов, изолированные суправентрикулярные нарушения ритма, документированный инфаркт миокарда в анамнезе и/или статусе, явная, клинически значимая хроническая сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия, почечная недостаточность. Верификацию диагноза СД 2 типа проводили в соответствии с критериями Комитета экспертов ВОЗ (1999 г.) и Российскими клиническими рекомендациями по диагностике и лечению сахарного диабета. Инсулинрезистентность устанавливали с помощью гомеостатической модели HOMA (HOMA-IR, ед.) по формуле: инсулин натощак (мЕД/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. При индексе НОМА>2,77 пациентов считали инсулинрезистентными. ЭКГ покоя выполняли при помощи электрокардиографа ЭК12Т-01-Р-Д, Россия в 12 отведениях со скоростью движение ленты 50, 25 и 10 мм/секунду. Скорость 25 и 10 мм/с использовали с целью поиска, морфологической оценки и количественной фиксации нарушений ритма. Изучали интервал сцепления, связь появления/усиления аритмии с нагрузкой и возможными болевыми или безболевыми ишемическими эпизодами. Пользовались индексами Корнела и Соколова для верификации гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) по данным ЭКГ-исследования. Суточное мониторирование ЭКГ проводили при помощи кардиомонитора «Кардиотехника-04-АД-3», Россия. Желудочковые нарушения ритма классифицировали по Lown B. и Wolf M. (1971). Сонографическое исследование сердца проводили по стандартной методике из трансторакального доступа при помощи эхокардиографа «Sonoscape S22», Китай. При величине индекса миокарда левого желудочка >125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 - для женщин констатировали наличие ГЛЖ. После скринингового и инициализирующего этапов, методом случайной выборки больные были рандомизированы в 3 группы наблюдения, статистически однородные по возрасту (1-я и 2-я - t=0,4, р=0,66; 1-я и 3-я - t=1,9, р=0,06; 2-я и 3-я - t=1,5, р=0,12 соответственно), полу (1-я и 2-я - χ2=0,9, р=0,24; 1-я и 3-я - χ2=1,8, р=0,19; 2-я и 3-я - χ2=0,7, р=0,40 соответственно), длительности диабета (1-я и 2-я - t=1,7, р=0,16; 1-я и 3-я - t=0,6, р=0,64; 2-я и 3-я - t=0,1, р=0,92 соответственно), вариантам желудочковых нарушений ритма (1-я и 2-я - t=1,4, р=0,20; 1-я и 3-я - t=0,5, р=0,47; 2-я и 3-я - t=1,1, р=0,23 соответственно). Весь период исследования был подразделен на 3 этапа. На этапе 1 проводили отбор и рандомизацию в группы наблюдения, исследовали исходные параметры, после чего начинали лечение. На этапе 2 выполняли повторные исследования показателей уже на фоне терапии. На этапе 3 изучали отдаленные результаты антиаритмического лечения. Больные принимали двойную глюкозоснижающую терапию, одним из компонентов которой был метформин. Пациенты 1-й группы (n=44) в зависимости от клинической ситуации получали амиодарон орально или внутривенно. Режим его приема определялся клинической ситуацией, противоаритмической эффективностью и переносимостью. Вторым компонентом противоаритмической терапии был бета-адреноблокатор (БАБ). Представители 2-й группы (n=45) получали такое же лечение амиодароном и БАБ, но в сочетании с мельдонием по 500-1000 мг 1-2 раза в сутки 3 месяца с повторением следующего 3-х месячного курса через полгода (суммарно по 2 курса 2 раза в год). Представители 3-ей группы (n=44) получали лечение амиодароном, БАБ, метформином с триметазидином по 35 мг 2-3 раза в день 3-месяца с последующим повторением 3-х месячного курса через полгода (суммарно по 2 курса 2 раза в год). Все пациенты получали базисное лечение ингибитором АПФ или сартаном не зависимо от исходного уровня артериального давления и тяжести артериальной гипертензии; ингибитором ГМГ-Ко редуктазы или фибратом (при выраженной гипертриглицеридемии); дезагрегантом (ацетилсалициловая кислота 75 мг/сутки). При наличии артериальной гипертензии к лечению добавляли с антигипертензивной целью дигидропиридиновый антагонист кальция. Для статистической обработки использовали программу Statistica 6,0 («Statsoft», США). Анализ вида распределения проведен при помощи теста Шапиро-Уилка. При нормальном распределении значимость различий цифровых значений между группами, а также между показателями между этапами исследования в каждой из групп оценивали при помощи t-критерия для зависимых или не зависимых выборок соответственно. Для оценивания влияния желудочковых нарушений ритма на прогноз использовали критерий Крускал-Уоллиса (kKW). При сравнении качественных показателей подсчитывали критерий χ2 (Хи-квадрат). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (р) был принят равным <0,05. Результаты исследования и их обсуждение Частота классов желудочковых нарушений ритма среди обследованных пациентов была разной. Так, частота класса III составила 54,9%, IVA класса - 26,3%, IVВ класса - 11,3%, V класса - 7,5%. В ходе анализа потенциальных причин инициирующих/потенцирующих электрическую нестабильность миокарда, установлено, что таковыми являются: гипогликемии у 18,0% (kKW=6,1, р=0,04), постпрандиальные гипергликемические «пики» у 37,6% (kKW=8,8, р=0,02), БИМ у 24,8% (kKW=11,6, р=0,007), постинфарктные кардиослеротические изменения у 11,3% (kKW=10,2, р<0,001), гипертрофия левого желудочка у 51,9% (kKW=7,5, р=0,03), диастолическая дисфункция левого желудочка у 15,8% (kKW=6,5, р=0,04), инсулинрезистентность у 84,2% (kKW=9,7, р<0,001), гиперинсулинемия у 72,2% (kKW=6,9, р=0,03). В группе 1 динамика частоты класса III характеризовалась статистически достоверным (р<0,05) уменьшением от этапа к этапу (табл. 1). Таблица 1. Динамика классов желудочковых нарушений ритма на этапах исследования у больных СД 2-го типа Классы Этапы Группы и количество больных на каждом этапе исследования Группа 1 n=44 n=43 n=39 Группа 2 n=45 n=45 n=40 Группа 3 n=44 n=44 n=42 3 I II III 24(54,5%) 22(51,2%)4 19(48,7%)56 24(53,3%) 23(51,1%) 21(52,5%)156 23(52,3%) 26(59,0%)234 27(64,3%)235 4А I II III 12(27,3%) 11(25,6%) 10(25,6%)5 12(26,7%) 11(24,4%) 10(25,0%)5 12(27,3%) 10(22,7%)4 7(16,7%)2356 4В I II III 5(11,4%) 6(13,9%) 6(15,4%) 6(13,3%) 7(15,6%) 6(15,0%) 5(11,4%) 4(9,1%)23 4(9,5%)23 5 I II III 3(6,8%) 4(9,3%) 4(10,3%) 3(6,7%) 4(8,9%) 3(7,5%) 4(9,1%) 4(9,1%) 4(9,5%) Примечания: 1)1 - различия между аналогичными показателями в 1-ой и 2-ой группах статистически достоверны; 2 - различия между аналогичными показателями в 1-й и 3-й группах статистически достоверны; 3 - различия между аналогичными показателями в 2-й и 3-й группах статистически достоверны; 4 - различия между аналогичными показателями на этапах I и II статистически достоверны; 5 - различия между аналогичными показателями на этапах I и III статистически достоверны; 6 - различия между аналогичными показателями на этапах II и III статистически достоверны; 2) Этапы исследования: I - до лечения, II - через 3,5 месяца, III - через год; 3) В каждой ячейке таблицы приведен процент по отношению к числу больных на каждом этапе исследования В группе 2 частота этого же класса также снижалась, однако, если между этапами 1 и 2 в виде тенденции (р>0,05), то между этапами 2 и 3 в виде статистически достоверного (р<0,05) уменьшения. В группе 3, напротив, отмечена статистически достоверная (р<0,05) разница между этапами и, в отличие от групп 1 и 2, в этой группе происходило не уменьшение частоты, а, напротив, ее увеличение. Мы считаем, что в группе 3 увеличение частоты больных с классом желудочковых нарушений ритма III происходило за счет относительного перераспределения части больных из более прогностически негативных классов в более позитивные. Частота класса IVA в группе 1 и 2 снижалась не достоверно (р>0,05), в то время, как в группе 3 она имела статистически значимое (р<0,05) уменьшение, как по сравнению с исходными, так и промежуточными значениями. Частота классов IVВ и V во всех группах изменялась не достоверно (р>0,05). Мы сочли важным остановиться на потенциальных причинах, лежащих в основе электрической нестабильности миокарда при диабете 2-го типа. Особенностями течения гипогликемических проявлений является нередкое отсутствие классических проявлений, таких, как чувство голода, тремор, агрессивность, потливость [4]. У такой категории больных гипогликемические эпизоды чаще возникают ночью в виде кошмарных сновидений, повышения артериального давления или немотивированной тахикардии [6, 7]. Постпрандиальные гипергликемические состояния при СД 2 типа, как правило, протекают бессимптомно, не сопровождаясь появлением либо усилением сухости во рту, жажды и полиурии. БИМ при СД 2 типа регистрируется с частотой от 10 до 50% в зависимости от продолжительности и тяжести диабета, компенсации углеводного обмена, суточной гликемической кривой и пр. [5]. В основе БИМ лежит комплекс нарушений коронарного кровотока, как атеросклеротического генеза, так и утраты болевой чувствительности, обусловленный сложным механизмом нарушения болевой иннервации. При хронической ишемии миокарда в условиях дефицита макроэргических соединений возрастает ригидность стенок желудочков, что приводит к замедлению процессов диастолической релаксации [3]. Неоднородность/неравномерность волны деполяризации и реполяризации миокарда, возникающая в зонах ограниченного венечного кровотока, создает условия для возникновения и циркуляции волны возбуждения и последующего формирования жизнеугрожающих желудочковых аритмий [8]. Наиболее частым механизмом желудочковых аритмий высоких градаций является феномен «ри-энтри» - наличие одностороннего и задержанного проведения волны деполяризации вследствие нарушения межклеточных контактов и гетерогенности распространения и фрагментации волнового фронта деполяризации [5]. В основе желудочковых нарушений ритма высоких градаций часто лежит структурная патология [1, 4]. Морфологическим субстратом ремоделирования миокарда левого желудочка являются процессы, происходящие на всех уровнях структурной иерархии сердца. Молекулярные, клеточные, межуточные изменения при диабете на клиническом уровне проявляются изменениями размера, формы и функциональных возможностей сердца и его полостей в ответ на воздействие комплекса патологических кардиальных и экстракардиальных факторов [5]. Одним из морфологических субстратов, лежащих в основе возникновения/усугубления электрической нестабильности, являются постинфарктные рубцовые зоны и очаги кардиосклероза, которые в условиях диабетической кардиальной невропатии, могут протекать без боли и диагностироваться лишь ретроспективно. ГЛЖ по данным сонографии сердца выявляют у 50-70% больных СД 2-го типа, что является отображением структурного ремоделирования и, косвенно указывает на усиление жесткостных характеристик миокарда [1]. Формирование ГЛЖ у такой категории больных почти всегда обусловлено гипертензивным синдромом, который может иметь как эссенциальное происхождение, так и являться проявлением диабетической нефропатии [2]. Помимо процессов структурного ремоделирования, неравномерность функциональных изменений кардиомиоцитов в условиях хронической ишемии при ИБС на фоне диабета, создают условия для изменения/нарушения/извращения процессов реполяризации. Именно неоднородность электрофизиологических свойств миокарда, которая является следствием миокардиального аритмогенного субстрата у больных с диастолической дисфункцией при диабете, может создавать основу желудочковых нарушений ритма [5]. В основе возникновения жизнеопасных аритмий лежит структурная и электрофизиологическая патология сердца. Если взаимосвязь проаритмогенных факторов с показателями систолической функции левого желудочка доказана достаточно убедительно, то роль нарушений диастолической функции в формировании электрической нестабильности миокарда остается недостаточно изученным направлением аритмологии [7, 8]. Вероятно, диастолическая дисфункция левого желудочка, как следствие увеличения жесткости миокарда и ухудшения растяжимости, пластичности и податливости, может рассматриваться в качестве одного из важных, частых, хотя и малосимптомных причин, лежащих в основе электрической нестабильности миокарда у диабетической категории больных. Точкой приложения негативного воздействия глюкозотоксичного механизма при СД 2-го являются кардиальные и эндотелиальные структуры [1]. Избыток жирных кислот при диабете в сочетании с дисрегуляцией липидного обмена лежат в основе «липотоксиности». Накопление в миокарде и эпикардиальной ткани триглицеридов и недоокисленных метаболитов сопровождается вторичной метаболической сократительной дисфункцией, активацией гипертрофических процессов, усиленным окислительным стрессом, стимуляцией апоптоза и процессов эндогенного воспаления, что в совокупности ведет как к усилению инсулинрезистентности, так и усугублению уже имеющихся кардиальных проявлений [2]. С гипергликемией и глюкозотоксичностью связано и чрезмерное накопление конечных продуктов гликирования, в том числе макромолекул, неферментативно модифицированных глюкозой во внеклеточном матриксе, что изменяет свойства матричного коллагена и его соотношения с эластином, результатом чего является доминирование жесткостных компонентов матрикса над эластичными. Это является морфологическим субстратом, лежащим в основе ухудшения/изменения/извращения процессов релаксации миокарда, снижения продолжительности диастолы (на ранних этапах ХСН), появления диастолической дисфункции и последующей медленной утратой контрактильных свойств левым желудочком [3]. Накопление конечных продуктов гликирования при СД 2-го типа приводит к так называемому «микрососудистому ремоделированию» в виде утолщения мембран капилляров с образованием микроаневризм, снижению глобальной плотности капиллярного русла и повышению их проницаемости, интенсификации миокардиальной ишемии и развитию в конечном итоге диабетической кардиомиопатии. Выводы 1. У больных СД 2-го типа с желудочковыми нарушениями ритма частота III класса составила 54,9%, IVA класса - 26,3%, IVВ класса - 11,3%, V класса - 7,5%. 2. Потенциальными причинами возникновения/поддержания желудочковых нарушений ритма являются: гипогликемии (у 18,0%), постпрандиальные гипергликемические «пики» (у 37,6%), БИМ (у 24,8%), ГЛЖ (у 51,9%), постинфарктные рубцовые изменения (у 11,3%), диастолическая дисфункция левого желудочка (у 15,8%), инсулинрезистентность (у 84,2%) и гиперинсулинемия (у 72,2%). 3. Триметазидин как компонент комплексной противоаритмической терапии позволил достоверно более эффективно снизить частоту III и IVА классов желудочковых нарушений ритма, причем антиаритмический эффект нарастал пропорционально длительности его приема. Кардиопротекторы (мельдоний и триметазидин) как компоненты комплексной противоаритмической программы, в равной степени не оказывали влияния на частоту желудочковых нарушений ритма высоких градаций.

Об авторах

Игорь Витальевич Мухин

Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней №4 ФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет имени М. Горького» Минздрава России Россия, 283003, Донецкая Народная Республика, Донецк, пр. Ильича, 16

Кирилл Сергеевич Зубрицкий

Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького

Email: email@example.com
аспирант кафедры внутренних болезней №4 ФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет имени М. Горького» Минздрава России Россия, 283003, Донецкая Народная Республика, Донецк, пр. Ильича, 16

Валерий Романович Миминошвили

Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького

Email: email@example.com
ассистент кафедры внутренних болезней №4 ФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет имени М. Горького» Минздрава России Россия, 283003, Донецкая Народная Республика, Донецк, пр. Ильича, 16

Список литературы

Дополнительные файлы