Expression analysis of apoptotic and survival genes in blood leukocytes of children with various forms of HHV-6 infection

封面

如何引用文章

全文:

详细

Despite that human herpes virus type 6 (HHV-6) is extremely spread worldwide, molecular mechanisms of behind HHV-6 infection pathogenesis remain largely unexplored. No molecular markers were found linked to unfavorable course of HHV-6 infection which could allow to ease up selecting proper therapy and preventing development of complications. The aim of the study was to analyze expression of apoptosis and survival-related genes in blood leukocytes from 7–17-year-old children upon various forms of HHV-6 infection. The analysis was carried out by using DNA microarrays developed by us allowing to assess changes in expression level both of individual mRNAs and total gene set (-Σ). It was shown that during the acute phase of HHV-6 infection mRNA level was shifted toward pro-apoptotic factors. In the convalescence phase, most altered mRNA levels returned to normal. We have identified a set of mRNAs and genes whose expression level was significantly changed in acute disease phase. According to available data, these factors play an important role in regulation of studied signaling pathways. In order to search for HHV-6-associated factors, which markedly affect disease pattern of severe herpesvirus mixed infection, we analyzed significant changes of mRNA and genes expression levels in patients with severe HHV-6+EBV+CMV mixed infection and EBV+CMV mixed infection of moderate severity compared with healthy donors. The levels of 5 mRNAs (FAF1-NM_007051, DAPK2-NM_014326, CASP8AP2-NM_001137667, CASP8-NM_033356, BTK-NM_001287345) and 3 genes (FAS-Σ, Puma/BBC3-Σ, ITCH-Σ) were significantly increased in severe mixed infection comorbid with HHV-6 (EBV+CMV+HHV-6) but without HHV-6 (EBV+CMV) compared with healthy donors. Most of detected factors belong to Fas-mediated apoptosis pathway, and may be considered as candidate prognostic development factors of severe herpes virus infection involving HHV-6. This study profoundly extends existing understanding on molecular pathogenesis of HHV-6 infection involving apoptosis and pro-survival signaling pathways. Marked changes of mRNA and gene levels most likely contributed to the pathogenesis of HHV-6 as well as severe HHV-6+EBV+CMV mixed infection.

作者简介

N. Sakharnov

Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

编辑信件的主要联系方式.
Email: saharnov@nniiem.ru
ORCID iD: 0000-0003-3965-2033
http://www.nniiem.ru

Nikolai A. Sakharnov – Researcher, Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

603950, Nizhny Novgorod, Malaya Yamskaya str., 71
Phone: +7 (831) 469-79-46 (office); +7 950 624-87-12 (mobile). Fax: +7 (831) 469-79-20 

俄罗斯联邦

O. Utkin

Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: utkino2004@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7571-525X

PhD (Biology), Head of the Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

Nizhny Novgorod

俄罗斯联邦

E. Filatova

Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: filatova@nniiem.ru
ORCID iD: 0000-0002-6683-7191

PhD (Biology), Leading Researcher, Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

Nizhny Novgorod

俄罗斯联邦

D. Knyazev

Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: Dmitry-Kn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6880-7105

PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

Nizhny Novgorod

俄罗斯联邦

E. Kulova

Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dr_kulova@mail.ru

PhD (Medicine), Associate Professor, Infectious Diseases Department

Nizhny Novgorod

俄罗斯联邦

N. Presnyakova

Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and Microbiology

Email: Presnyakova_nb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5257-6210

Researcher, Laboratory of Molecular Biology and Biotechnology

Nizhny Novgorod

俄罗斯联邦

参考

  1. Князев Д.И., Старикова В.Д., Уткин О.В., Солнцев Л.А., Сахарнов Н.А., Ефимов Е.И. Особенности сплайсингориентированных ДНК-микрочипов и их применение в биомедицинских исследованиях (обзор) // Современные технологии в медицине. 2015. Т. 7, № 4. С. 162–173. doi: 10.17691/stm2015.7.4.23
  2. Новосад Е.В., Шамшева О.В., Львов Н.Д., Мельниченко А.В., Егорова Н.Ю., Михайловская Г.В., Никитина А.А., Зоненшайн Т.П. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа // Детские инфекции. 2008. Т. 7, № 1. С. 36–38.
  3. Тимченко В.Н., Хмилевская С.А. Болезни цивилизации (корь, ВЭБ-мононуклеоз) в практике педиатра: руководство для врачей. СПб.: Специальная Литература, 2017. 527 с.
  4. Филатова Е.Н., Уткин О.В., Анисенкова Е.В., Преснякова Н.Б., Сычева Т.Д., Краснов В.В., Сенягина Н.Е., Кулова Е.А., Ефимов Е.И. Оценка уровня апоптоза наивных CD8+ T-лимфоцитов у детей с острым инфекционным мононуклеозом при активации рецепторов CD95 и DR3 // Современные технологии в медицине. 2015. Т. 7, № 3. С. 109–118. doi: 10.17691/stm2015.7.3.16
  5. Филатова Е.Н., Уткин О.В. Современные подходы к моделированию герпесвирусной инфекции // Медиaль, 2014. С. 172–197.
  6. Agut H., Bonnafous P., Gautheret-Dejean A. Laboratory and clinical aspects of human herpesvirus 6 infections. Clin. Microbiol. Rev., 2015, vol. 28, no. 2, pp. 313–335. doi: 10.1128/CMR.00122-14.
  7. Akashi K., Eizuru Y., Sumiyoshi Y., Minematsu T., Hara S., Harada M., Kikuchi M., Niho Y., Minamishima Y. Brief report: severe infectious mononucleosis-like syndrome and primary human herpesvirus 6 infection in an adult. N. Engl. J. Med., 1993, vol. 329, pp. 168–171. doi: 10.1056/NEJM199307153290304
  8. Azakir B.A., Desrochers G., Angers A. The ubiquitin ligase Itch mediates the antiapoptotic activity of epidermal growth factor by promoting the ubiquitylation and degradation of the truncated C-terminal portion of Bid. FEBS J., 2010, vol. 277, no. 5, pp. 1319–1330. doi: 10.1111/j.1742-4658.2010.07562.x
  9. Balachandra K., Ayuthaya P., Auwanit W., Jayavasu C., Okuno T., Yamanishi K., Takahashi M. Prevalence of antibody to human, herpesvirus 6 in women and children. Microbiol. Immunol., 1989, vol. 33, pp. 515–518. doi: 10.1111/j.1348-0421.1989.tb02001.x
  10. Beovi ć B., Pe č ari č -Megli č N., Marin J., Bedernjak J., Muzlovi č I., Č i ž man M. Fatal human herpesvirus 6-associated multifocal meningoencephalitis in an adult female patient. Scand. J. Infect. Dis., 2001, vol. 33, no. 12, pp. 942–944. doi: 10.1080/00365540110076570
  11. Brune W. Inhibition of programmed cell death by cytomegaloviruses. Virus Res., 2011, vol. 15, pp. 144–150. doi: 10.1016/j.virusres.2010.10.012
  12. Cavallo M.L., Castrovilli A., D’Introno A., Perrone A., Polito A., Lenato G.M., Sabb à C.A. A systemic and severe infection via cytomegalovirus and other herpesviruses in a young apparently immunocompetent patient: a case report. J. Med. Cases, 2017, vol. 8, no. 9, pp. 265–268. doi: https://doi.org/10.14740/jmc2865w
  13. Chu K., Niu X., Williams L.T. A Fas-associated protein factor, FAF1, potentiates Fas-mediated apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci., 1995, vol. 92, pp. 11894–11898
  14. Fliss P.M., Brune W. Prevention of cellular suicide by cytomegaloviruses. Viruses, 2012, vol. 4, pp. 1928–1949. doi: 10.3390/v4101928
  15. Floettmann J.E., Rowe M. Epstein–Barr virus latent membrane protein-1 (LMP1) C-terminus activation region 2 (CTAR2) maps to the far C-terminus and requires oligomerisation for NF-κB activation. Oncogene, 1997, vol. 15, pp. 1851–1858. doi: 10.1038/sj.onc.1201359
  16. Fu Q., He C., Mao Z.R. Epstein–Barr virus interactions with the Bcl-2 protein family and apoptosis in human tumor cells. J. Zhejiang Univ. Sci. B, 2013, vol. 14, no. 1, pp. 8–24. doi: 10.1631/jzus.B1200189
  17. Goldmacher V.S., Bartle L.M., Skaletskaya A., Dionne C.A., Kedersha N.L., Vater C.A., Han J.W., Lutz R.J., Watanabe S., Cahir McFarland E.D., Kieff E.D., Mocarski E.S., Chittenden T. A cytomegalovirus-encoded mitochondria-localized inhibitor of apoptosis structurally unrelated to Bcl-2. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1999, vol. 96, pp.12536–12541. doi: 10.1073/pnas.96.22.12536
  18. Gupta S., Agrawal S., Gollapudi S. Differential effect of human herpesvirus 6A on cell division and apoptosis among na ï ve and central and effector memory CD4 and CD8 T-cell subsets. J. Virol., 2009, pp. 5442–5450. doi: 10.1128/JVI.00106-09
  19. Ichimi, R., Jin-no T., Ito M. Induction of apoptosis in cord blood lymphocytes by HHV-6. J. Med. Virol., 1999, vol. 58, pp. 63–68. doi: 10.1002/(sici)1096-9071(199905)58:1<63::aid-jmv10>3.0.co;2-c
  20. Imai Y., Kimura T., Murakami A., Yajima N., Sakamaki K., Yonehara S. The CED-4-homologous protein FLASH is involved in Fas-mediated activation of caspase-8 during apoptosis. Nature, 1999, vol. 398, pp. 777–785. doi: 10.1038/19709
  21. Inoue Y., Yasukawa M., Fujita S. Induction of T-cell apoptosis by human herpesvirus 6. J. Virology, 1997, vol. 71, pp. 3751–3759.
  22. Izquierdo J.M., Valc árcel J. Fas-activated serine/threonine kinase (FASTK) synergizes with TIA-1/TIAR proteins to regulate Fas alternative splicing. J. Biol. Chem., 2007, vol. 282, no. 3, pp. 1539–1543. doi: 10.1074/jbc.C600198200
  23. Milovic-Holm K., Krieghoff E., Jensen K., Will H., Hofmann T.G. FLASH links the CD95 signaling pathway to the cell nucleus and nuclear bodies. EMBO J., 2007, vol. 26, pp. 391–401. doi: 10.1038/sj.emboj.7601504
  24. O’Brien V. Viruses and apoptosis. J. Gen. Virol., 1998, vol. 79, pp. 1833–1845. doi: 10.1099/0022-1317-79-8-1833
  25. Pruksananonda P., Hall C.B., Insel R.A., McIntyre K., Pellett P.E., Long C.E., Schnabel K.C., Pincus P.H., Stamey F.R., Dambaugh T.R., Stewart J.A. Primary human herpesvirus infection in young children. New Engl. J. Med., 1992, vol. 326, no. 22, pp. 1445–1452. doi: 10.1056/NEJM199205283262201
  26. Ryu S.W., Lee S.J., Park M.Y., Jun J.I., Jung Y.K., Kim E. Fas-associated factor 1, FAF1, is a member of Fas death-inducing Signaling Complex. J. Biol. Chem., 2003, vol. 278, pp. 24003–24010. doi: 10.1074/jbc.M302200200
  27. Solntsev L.A., Starikova V.D., Sakharnov N.A., Knyazev D.I., Utkin O.V. Strategy of probe selection for studying mRNAs that participate in receptor-mediated apoptosis signaling. Mol. Biol., 2015, vol. 49, no. 3, pp. 457–465. doi: 10.1134/S0026893315030164
  28. Wu Z., Aryee M. J. Subset quantile normalization using negative control feature. J. Comput. Biol., 2010, vol. 17, no. 10, pp. 13851395. doi: 10.1089/cmb.2010.0049
  29. Yamanishi K., Okuno T., Shiraki K., Takahashi M., Kondo T., Asano Y., Kurata T. Identification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthema subitum. Lancet, 1988, vol. 1, pp. 1065–1067. doi: 10.1016/s0140-6736(88)91893-4
  30. Yasukawa M., Inoue Y., Ohminami H., Terada K., Fujita S. Apoptosis of CD4 T lymphocytes in human herpesvirus-6 infection. J. Gen. Virol., 1998, vol. 79, pp. 143–147. doi: 10.1099/0022-1317-79-1-143
  31. Yu J., Zhang L., Hwang P. M., Kinzler K.W., Vogelstein B. PUMA induces the rapid apoptosis of colorectal cancer cells. Mol. Cell, 2001, vol. 7, no. 3, pp. 673–682.

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载

版权所有 © Sakharnov N.A., Utkin O.V., Filatova E.N., Knyazev D.I., Kulova E.A., Presnyakova N.B., 2020

Creative Commons License
此作品已接受知识共享署名 4.0国际许可协议的许可

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».