Изменения врожденных факторов иммунной системы по данным изучения иммунной системы периферической крови у постковидных пациентов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, привела к глобальной заболеваемости и смертности во всем мире. Известно, что часть пациентов полностью выздоравливают от COVID-19, тогда как около 45% людей, вне зависимости от тяжести перенесенного заболевания, страдают от различных симптомов (усталость, когнитивные нарушения, нарушение терморегуляции, кожные заболевания и пр.), которые сохраняются не менее четырех месяцев после заражения SARS-CoV-2. Подобные стойкие постинфекционные последствия известны под названиями «long-COVID», «постострые последствия COVID-19», «постковидное состояние». SARS-CoV-2-инфекция сопровождается повреждением врожденной иммунной системы. Учитывая роль натуральных киллеров и активации системы комплемента при COVID-19, регуляторные свойства CD46 и его потенциальную вовлеченность в процессы проникновения вируса в клетку, мы сочли необходимым изучить параметры иммунной системы, связанные с нарушением этих факторов врожденного иммунитета на различных субпопуляциях лейкоцитов у постковидных пациентов. Было изучено 92 параметра иммунной системы, влючающие: панлейкоцитарные маркеры для гейтирования лимфоцитов, типирование Т-лимфоцитов, Т-хелперов индукторов, цитотоксических Т-лимфоцитов, NK- и TNK-клеток, Т-регуляторных клеток/супрессоров, В-лимфоцитов, включая В-клетки памяти, активированных хелперов, раннюю активацию лимфоцитов (активированные Т-лимфоциты — поздняя активация лимфоцитов). Определение уровня общих IgM, IgG, IgA, специфических IgM, IgG к коронавирусу COVID-19, C1-ингибитора, С3а и С5а компонентов комплемента проводилось методом иммуноферментного анализа на иммуноферментном анализаторе «Multiscan FC Thermoscientific» (КНР) с использованием наборов реагентов производства ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). Также было исследовано 25 параметров крови: лейкоцитарный, эритроцитарный и тромбоцитарный ростки кроветворения, изучен их количественный и качественный состав. Результаты исследования показали, что у части пациентов спустя 6 месяцев после перенесенного COVID-19 выявлено снижение уровня NK-клеток (48%) и клеток, имеющих панлейкоцитарный маркер CD46+ (64,5%). Снижение уровня NK-клеток сопровождалось повышением уровня общих Т- и В-лимфоцитов, нарушением тромбоцитарного и эритроидного ростков кроветворения. У пациентов со сниженной экспрессией CD46+ на Т-лимфоцитах значительно снижено как общее количество этих клеток, так и NK-клеток. Полученные нами данные также указывают на возможное участие CD46 и в развитии инфекции SARS-CoV-2 и постковидного состояния. Таким образом, у 50–65% пациентов, перенесших SARS-CoV-2-инфекцию, через 6 месяцев сохраняется повреждение врожденных систем иммунитета, при этом такое нарушением сопровождается и нарушениями эритроидного и тромбоцитарного ростка кроветворения. Полученные данные свидетельствуют о необходимости проведения у таких больных иммунокорригирующей терапии.

Об авторах

Мария Александровна Добрынина

ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук; ФГБУ Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна Федерального медико-биологического агентства Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: mzurochka@mail.ru

к.м.н., научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления ; доцент кафедры терапии Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования 

Россия, Екатеринбург; Москва

Александр Владимирович Зурочка

ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук; ФГАОУ ВО Южно-Уральский государственный университет (Национальный исследовательский университет)

Email: av_zurochka@mail.ru

д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления ; зав. лабораторией биотехнологий Научно-образовательного Российско-Китайского Центра системной патологии 

Россия, Екатеринбург; Челябинск

Мария Владимировна Комелькова

ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук; ФГАОУ ВО Южно-Уральский государственный университет (Национальный исследовательский университет)

Email: mkomelkova@mail.ru

д.б.н., зав. лабораторией системной патологии и перспективных лекарственных средств Научно-образовательного Российско-Китайского Центра системной патологии 

Россия, Екатеринбург; Челябинск

Владимир Александрович Зурочка

ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук; ФГАОУ ВО Южно-Уральский государственный университет (Национальный исследовательский университет)

Email: v_zurochka@mail.ru

д.м.н., старший научный сотрудник лаборатории иммунологии воспаления ; старший научный сотрудник лабораториии биотехнологий Научно-образовательного Российско-Китайского Центра системной патологии 

Россия, Екатеринбург; Челябинск

Евгений Аркадьевич Праскурничий

ФГБУ Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна Федерального медико-биологического агентства Российской Федерации

Email: praskurnichey@mail.ru

д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования 

Россия, Москва

Лиана Валентиновна Рябова

ФГБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Email: lianarabowa@rambler.ru

 д.м.н., доцент, профессор кафедры безопасности жизнедеятельности, медицины катастроф, скорой и неотложной медицинской помощи 

Россия, Челябинск

Алексей Петрович Сарапульцев

ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук; ФГАОУ ВО Южно-Уральский государственный университет (Национальный исследовательский университет)

Email: a.sarapultsev@gmail.com

д.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунопатофизиологии ; руководитель Научно-образовательного Российско-Китайского Центра системной патологии 

Россия, Екатеринбург; Челябинск

Список литературы

  1. Зурочка А.В., Хайдуков С.В., Кудрявцев И.В., Черешнев В.А. Проточная цитометрия в биомедицинских исследованиях. Екатеринбург: РИО УрО РАН, 2018. 720 с. [Zurochka A.V., Khaidukov S.V., Kudryavtsev I.V., Chereshnev V.A. Flow cytometry in biomedical research. Ekaterinburg: RIO Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, 2018. 720 p. (In Russ.)]
  2. Хайдуков С.В., Байдун Л.А., Зурочка А.В., Тотолян А.А. Стандартизованная технология «Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлюориметров-анализаторов» // Российский иммунологический журнал. 2014. Т. 8, № 4 (17). С. 974–992. [Khaydukov S.V., Baidun L.A., Zurochka A.V., Totolian A.A. Standardized technology «Study of the subpopulation composition of peripheral blood lymphocytes using flow cytofluorometer-analyzers». Rossiiskii immunologicheskii zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2014, vol. 8, no. 4 (17), pp. 974–992. (In Russ.)]
  3. Agergaard J., Ullahammer W.M., Gunst J.D., Østergaard L., Schiøttz-Christensen B. Characteristics of a Danish post-COVID cohort referred for examination due to persistent symptoms six months after mild acute COVID-19. J. Clin. Med., 2022, vol. 11, no. 24: 7338. doi: 10.3390/jcm11247338
  4. Ashraf U.M., Abokor A.A., Edwards J.M., Waigi E.W., Royfman R.S., Hasan S.A., Smedlund K.B., Hardy A.M.G., Chakravarti R., Koch L.G. SARS-CoV-2, ACE2 expression, and systemic organ invasion. Physiol. Genomics., 2021, vol. 53. no. 2, pp. 51–60. doi: 10.1152/physiolgenomics.00087.2020
  5. Cheong J.G., Ravishankar A., Sharma S., Parkhurst C.N., Grassmann S.A., Wingert C.K., Laurent P., Ma S., Paddock L., Miranda I.C., Karakaslar E.O., Nehar-Belaid D., Thibodeau A., Bale M.J., Kartha V.K., Yee J.K., Mays M.Y., Jiang C., Daman A.W., Martinez de Paz A., Ahimovic D., Ramos V., Lercher A., Nielsen E., Alvarez-Mulett S., Zheng L., Earl A., Yallowitz A., Robbins L., LaFond E., Weidman K.L., Racine-Brzostek S., Yang H.S., Price D.R., Leyre L., Rendeiro A.F., Ravichandran H., Kim J., Borczuk A.C., Rice C.M., Jones R.B., Schenck E.J., Kaner R.J., Chadburn A., Zhao Z., Pascual V., Elemento O., Schwartz R.E., Buenrostro J.D., Niec R.E., Barrat F.J., Lief L., Sun J.C., Ucar D., Josefowicz S.Z. Epigenetic memory of coronavirus infection in innate immune cells and their progenitors. Cell, 2023, vol. 186, no. 18, pp. 3882–3902.e24. doi: 10.1016/j.cell.2023.07.019
  6. Costa L.B., Perez L.G., Palmeira V.A., Macedo E., Cordeiro T., Ribeiro V.T., Lanza K., Simões E., Silva A.C. Insights on SARS-CoV-2 molecular interactions with the renin-angiotensin system. Front. Cell Dev. Biol., 2020, vol. 8: 559841. doi: 10.3389/fcell.2020.559841
  7. D’Alessandro M., Bergantini L., Cameli P., Curatola G., Remediani L., Sestini P., Bargagli E.; Siena COVID Unit. Peripheral biomarkers’ panel for severe COVID-19 patients. J. Med. Virol., 2021, vol. 93, no. 3, pp. 1230–1232. doi: 10.1002/jmv.26577
  8. Hawkins E.D., Oliaro J. CD46 signaling in T cells: linking pathogens with polarity. FEBS Lett., 2010, vol. 584, no. 24, pp. 4838–4844. doi: 10.1016/j.febslet.2010.09.003
  9. Iba T., Levy J.H. Thrombosis and thrombocytopenia in COVID-19 and after COVID-19 vaccination. Trends Cardiovasc. Med., 2022, vol. 32, no. 5, pp. 249–256. doi: 10.1016/j.tcm.2022.02.008
  10. Koch J., Uckeley Z.M., Doldan P., Stanifer M., Boulant S., Lozach P.Y. TMPRSS2 expression dictates the entry route used by SARS-CoV-2 to infect host cells. EMBO J., 2021, vol. 40, no. 16: e107821. doi: 10.15252/embj.2021107821
  11. Le Friec G., Sheppard D., Whiteman P., Karsten C.M., Shamoun S.A., Laing A., Bugeon L., Dallman M.J., Melchionna T., Chillakuri C., Smith R.A., Drouet C., Couzi L., Fremeaux-Bacchi V., Köhl J., Waddington S.N., McDonnell J.M., Baker A., Handford P.A., Lea S.M., Kemper C. The CD46-Jagged1 interaction is critical for human TH1 immunity. Nat. Immunol., 2012, vol. 13, no. 12, pp. 1213–1221. doi: 10.1038/ni.2454
  12. Leowattana W., Leowattana T., Leowattana P. Circulating angiotensin converting enzyme 2 and COVID-19. World J. Clin. Cases, 2022, vol. 10, no. 34, pp. 12470–12483. doi: 10.12998/wjcc.v10.i34.12470
  13. Li M., Guo W., Dong Y., Wang X., Dai D., Liu X., Wu Y., Li M., Zhang W., Zhou H., Zhang Z., Lin L., Kang Z., Yu T., Tian C., Qin R., Gui Y., Jiang F., Fan H., Heissmeyer V., Sarapultsev A., Wang L., Luo S., Hu D. Elevated exhaustion levels of NK and CD8+ T cells as indicators for progression and prognosis of COVID-19 disease. Front. Immunol., 2020, vol. 11: 580237. doi: 10.3389/fimmu.2020.580237
  14. Liszewski M.K., Atkinson J.P. Membrane cofactor protein (MCP; CD46): deficiency states and pathogen connections. Curr. Opin. Immunol., 2021, vol. 72, pp. 126–134. doi: 10.1016/j.coi.2021.04.005
  15. Liu W., Li H. COVID-19: attacks the 1-beta chain of hemoglobin to disrupt respiratory function and escape immunity by capsid-like system. ChemRxiv. Cambridge: Cambridge Open Engage, 2023. doi: 10.26434/chemrxiv-2021-dtpv3-v12
  16. Masselli E., Vaccarezza M., Carubbi C., Pozzi G., Presta V., Mirandola P., Vitale M. NK cells: a double edge sword against SARS-CoV-2. Adv. Biol. Regul., 2020, vol. 77: 100737. doi: 10.1016/j.jbior.2020.100737
  17. Mitsuyama Y., Yamakawa K., Kayano K., Maruyama M., Wada T., Fujimi S. Prolonged enhancement of cytotoxic T lymphocytes in the post-recovery state of severe COVID-19. J. Intensive Care, 2021, vol. 9, no. 1: 76. doi: 10.1186/s40560-021-00591-3
  18. Munblit D., Nicholson T., Akrami A., Apfelbacher C., Chen J., De Groote W., Diaz J.V., Gorst S.L., Harman N., Kokorina A., Olliaro P., Parr C., Preller J., Schiess N., Schmitt J., Seylanova N., Simpson F., Tong A., Needham D.M., Williamson P.R., PC-COS project steering committee. A core outcome set for post-COVID-19 condition in adults for use in clinical practice and research: an international Delphi consensus study. Lancet Respir. Med., 2022, vol. 10, no. 7, pp. 715–724. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00169-2
  19. Ni Choileain S., Astier A.L. CD46 processing: a means of expression. Immunobiology, 2012, vol. 217, no. 2, pp. 169–175. doi: 10.1016/ j.imbio.2011.06.003
  20. Oliaro J., Pasam A., Waterhouse N.J., Browne K.A., Ludford-Menting M.J., Trapani J.A., Russell S.M. Ligation of the cell surface receptor, CD46, alters T cell polarity and response to antigen presentation. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2006, vol. 103, no. 49, pp. 18685–18690. doi: 10.1073/pnas.0602458103
  21. O’Mahoney L.L., Routen A., Gillies C., Ekezie W., Welford A., Zhang A., Karamchandani U., Simms-Williams N., Cassambai S., Ardavani A., Wilkinson T.J., Hawthorne G., Curtis F., Kingsnorth A.P., Almaqhawi A., Ward T., Ayoubkhani D., Banerjee A., Calvert M., Shafran R., Stephenson T., Sterne J., Ward H., Evans R.A., Zaccardi F., Wright S., Khunti K. The prevalence and long-term health effects of long Covid among hospitalised and non-hospitalised populations: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine, 2022, vol. 55: 101762. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101762
  22. Pasini E., Corsetti G., Romano C., Scarabelli T.M., Chen-Scarabelli C., Saravolatz L., Dioguardi F.S. Serum metabolic profile in patients with long-Covid (PASC) syndrome: clinical implications. Front. Med. (Lausanne), 2021, vol. 8: 714426. doi: 10.3389/fmed.2021.714426
  23. Persson B.D., John L., Rafie K., Strebl M., Frängsmyr L., Ballmann M.Z., Mindler K., Havenga M., Lemckert A., Stehle T., Carlson L.A., Arnberg N. Human species D adenovirus hexon capsid protein mediates cell entry through a direct interaction with CD46. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2021, vol. 118, no. 3: e2020732118. doi: 10.1073/pnas.2020732118
  24. Rendeiro A.F., Casano J., Vorkas C.K., Singh H., Morales A., DeSimone R.A., Ellsworth G.B., Soave R., Kapadia S.N., Saito K., Brown C.D., Hsu J., Kyriakides C., Chiu S., Cappelli L.V., Cacciapuoti M.T., Tam W., Galluzzi L., Simonson P.D., Elemento O., Salvatore M., Inghirami G. Profiling of immune dysfunction in COVID-19 patients allows early prediction of disease progression. Life Sci. Alliance, 2020, vol. 4, no. 2: e202000955. doi: 10.26508/lsa.202000955
  25. Ruenjaiman V., Sodsai P., Kueanjinda P., Bunrasmee W., Klinchanhom S., Reantragoon R., Tunvirachaisakul C., Manothummetha K., Mejun N., Liengswangwong K., Torvorapanit P., Paitoonpong L., Putcharoen O., Palaga T., Hirankarn N.; study team. Impact of SARS-CoV-2 infection on the profiles and responses of innate immune cells after recovery. J. Microbiol. Immunol. Infect., 2022, vol. 55, no. 6, pt. 1, pp. 993–1004. doi: 10.1016/j.jmii.2022.09.001
  26. Soriano J.B., Murthy S., Marshall J.C., Relan P., Diaz J.V., WHO Clinical Case Definition Working Group on Post-COVID-19 Condition. A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infect. Dis., 2022, vol. 22, no. 4, pp. e102–e107. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00703-9
  27. Steenblock C., Toepfner N., Beuschlein F., Perakakis N., Mohan Anjana R., Mohan V., Mahapatra N.R., Bornstein S.R. SARS-CoV-2 infection and its effects on the endocrine system. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 2023: 101761. doi: 10.1016/j.beem.2023.101761
  28. Stein K.R., Gardner T.J., Hernandez R.E., Kraus T.A., Duty J.A., Ubarretxena-Belandia I., Moran T.M., Tortorella D. CD46 facilitates entry and dissemination of human cytomegalovirus. Nat. Commun., 2019, vol. 10, no. 1:2699. doi: 10.1038/s41467-019-10587-1
  29. Sumbalova Z., Kucharska J., Palacka P., Rausova Z., Langsjoen P.H., Langsjoen A.M., Gvozdjakova A. Platelet mitochondrial function and endogenous coenzyme Q10 levels are reduced in patients after COVID-19. BratislLekListy, 2022, vol. 123, no. 1, pp. 9–15. doi: 10.4149/BLL_2022_002
  30. Verdecchia P., Cavallini C., Spanevello A., Angeli F. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection. Eur. J. Intern. Med., 2020, vol. 76, pp. 14–20. doi: 10.1016/j.ejim.2020.04.037
  31. Wang C., Yu C., Jing H., Wu X., Novakovic V.A., Xie R., Shi J. Long COVID: the nature of thrombotic sequelae determines the necessity of early anticoagulation. Front. Cell Infect. Microbiol., 2022, vol. 12: 861703. doi: 10.3389/fcimb.2022.861703
  32. Wenzhong L., Hualan L. COVID-19: attacks the 1-beta chain of hemoglobin and captures the porphyrin to inhibit human heme metabolism. ChemRxiv. Cambridge: Cambridge Open Engage, 2020. doi: 10.26434/chemrxiv.11938173.v9.
  33. Wu Y., Huang X., Sun J., Xie T., Lei Y., Muhammad J., Li X., Zeng X., Zhou F., Qin H., Shao L., Zhang Q. Clinical characteristics and immune injury mechanisms in 71 patients with COVID-19. mSphere, 2020, vol. 5, no. 4: e00362-20. doi: 10.1128/mSphere.00362-20

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Добрынина М.А., Зурочка А.В., Комелькова М.В., Зурочка В.А., Праскурничий Е.А., Рябова Л.В., Сарапульцев А.П., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».