Дифференциальная диагностика доброкачественных опухолей и злокачественных новообразований яичников на основании метаболома крови

Обоснование. Высокий уровень смертности от рака яичников во многом обусловлен бессимптомным течением заболевания. Признаки злокачественных и пограничных опухолей яичника схожи с проявлениями доброкачественных поражений, что определяет актуальность разработки дополнительных процедур обследования и поиска новых онкомаркеров, которые позволят различать доброкачественные и злокачественные процессы.

Цель. Создать устойчивые панели липидов крови для дифференциации здоровых пациентов, пациентов с доброкачественными (ДОЯ) и злокачественными (ЗОЯ) опухолями яичника.

Материалы и методы. Выполнен поиск маркеров для кластеризации молекулярных профилей образцов крови пациентов ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» с ДОЯ (цистаденома – n=30, эндометриоидная киста – n=56, тератома – n=21), с ЗОЯ (пограничная опухоль – n=28, рак яичников низкой степени злокачественности – n=16, рак яичников высокой степени злокачественности – n=59) и добровольцев группы контроля (n=19) при помощи дискриминантного анализа ортогональных проекций на скрытые структуры с установленным порогом важности переменной VIP>1 (OPLS) и метода проекций на скрытые структуры (PLS-PLS – это технология многомерного статистического анализа, используемая для сокращения размерности пространства признаков с минимальной потерей полезной информации; порог важности VIP>1) и других статистических инструментов. Молекулярный профиль образцов составляли соединения, идентифицированные посредством методов ядерного магнитного резонанса и высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией. Проведен анализ вовлеченности соединений, являющихся потенциальными маркерами злокачественных процессов, в метаболические пути.

Результаты. На основе методов OPLS и PLS в результате попарного и мультиклассового сравнений соответственно выявлены наборы липидов, которые могут рассматриваться в качестве маркеров злокачественных и доброкачественных новообразований. Изучено перекрытие полученных панелей с базами данных метаболических путей, в частности показано, что все маркеры (кроме глюкозы), полученные посредством PLS для дифференциации здоровых пациентов, пациентов с ДОЯ или с ЗОЯ, задействованы в пути транспорта малых молекул (Transport of small molecules), глюкоза и лактат участвуют в пути TCA Cycle Nutrient Utilization and Invasiveness of Ovarian Cancer. Триглицериды TG 16:0_16:0_18:1, TG 16:0_18:0_18:1, TG 16:0_18:1_18:1, TG 18:0_18:1_18:1, TG 18:0_18:1_18:2 и лактат вовлечены в путь HIF1A and PPARG regulation of glycolysis, причем гены HIF1A и PPARG связаны с развитием опухолей. Метаболиты CE 20:4, TG 16:0_16:0_18:1, TG 16:0_18:0_18:1, TG 16:0_18:1_18:1, TG 18:0_18:1_18:1, TG 18:0_18:1_18:2 включены в пути энергетического обмена, а LPC 16:0, PC 16:0_20:3, PC 16:0_20:4 вовлечены в путь Choline metabolism in cancer. Построены графы корреляционного взаимодействия маркеров, позволяющих решать задачи классификации с однозначной интерпретацией результатов, что дает возможность говорить о перспективности использования данных панелей для дальнейшего создания классификационных моделей.

Заключение. Показано, что липиды из разработанных панелей участвуют в метаболических путях, связанных с развитием опухолевых заболеваний, и могут быть использованы для дальнейшей валидации диагностических моделей на основе методов углубленного машинного обучения. Внедрение достижений постгеномных исследований обладает потенциалом повысить диагностическую ценность применяемых методов дифференцировки доброкачественных и злокачественных пролиферативных процессов, а также дополнить имеющиеся данные о процессах канцерогенеза в яичниках. Таким образом, анализ молекулярного профиля крови посредством масс-спектрометрии является малоинвазивным потенциально эффективным методом диагностики.