Expression of MSX1, HOXA11 and TP53I3 in the endometrium associated with the onset of pregnancy after repeated failed IVF attempts in patients with tubo-peritoneal factor infertility

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Relevance. The success of the in vitro fertilisation (IVF) program, among other factors, depends on the readiness of the endometrium to accept the embryo. It is believed that this is possible during the so-called «implantation window», the timing of which can be shifted under the influence of various factors. Evaluation of endometrial receptivity and the «implantation window» based on analysis of endometrial gene expression before embryo transfer is a promising approach for predicting the likelihood of pregnancy in IVF programs.

Aim. To construct a classifier based on the expression of endometrial genes for predicting the outcome of an IVF program in patients with tubal-peritoneal infertility factor and repeated failed IVF attempts in history.

Materials and methods. Before the IVF program, a genome-wide transcriptome profiling of endometrial samples of 15 women with tubal-perioneal infertility factor and repeated unsuccessful IVF attempts in history was carried out using Affymetrix arrays. Potential genes capable of classifying IVF program outcomes were selected, after which the expression of these genes was analyzed by qPCR-RT in the endometrium of 47 women to construct IVF outcome classifiers based on the expression of pairs or triples of genes.

Results. A classifier based on the expression of the triple of genes MSX1 (HOX7), HOXA11, and TP53I3 made it possible to determine the onset of pregnancy in an IVF program with a sensitivity of 73% and a specificity of 71% with an area under the ROC-curve (AUC) of 0.738 (95% confidence interval 0.577–0.898). Earlier, a relationship was found between the expression of these genes and receptivity of the endometrium, which suggests that these genes play a role in the onset of the «implantation window».

Conclusions. The use of a classifier based on the genes MSX1 (HOX7), HOXA11, and TP53I3 can determine the readiness of the endometrium to accept an embryo and create an individual prognosis of the outcome of an IVF program in women with tubal-peritoneal infertility factor and repeated failed IVF attempts in history.

About the authors

Ekaterina A. Knyazeva

Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: dr.knyazeva.ea@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1472-2018

Postgraduate Student

Russian Federation, Moscow

Maria V. Kuznetsova

Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: mkarja@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3790-0427

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Moscow

Olga V. Burmenskaya

Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: o_bourmenskaya@oparina4.ru

D. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Moscow

Andrey E. Donnikov

Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: a_donnikov@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-3504-2406

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Elena A. Kalinina

Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: e_kalinina@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-8922-2878

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

  1. Хабаров С.В., Хадарцева К.А. Возрастные аспекты в неудачах программ вспомогательных репродуктивных технологий. Вестн. новых медицинских технологий. 2018; 12 (2): 74–9. [Khabarov S.V., Khadartseva K.A. Vozrastnye aspekty v neudachakh programm vspomogatel’nykh reproduktivnykh tekhnologii. Vestn. novykh meditsinskikh tekhnologii. 2018; 12 (2): 74–9 (in Russian).]
  2. Bashiri A, Halper KI, Orvieto R. Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions 11 Medical and Health Sciences 1114 Paediatrics and Reproductive Medicine. Reprod Biol Endocrinol 2018; 16 (1): 1–18.
  3. Teh WT, McBain J, Rogers P. What is the contribution of embryo-endometrial asynchrony to implantation failure? J Assist Reprod Genet 2016; 33 (11): 1419–30.
  4. Hertig AT, Rock J, Adams EC. A description of 34 human ova within the first 17 days of development. Am J Anat 1956; 98 (3): 435–93.
  5. Valdes CT, Schutt A, Simon C. Implantation failure of endometrial origin: it is not pathology, but our failure to synchronize the developing embryo with a receptive endometrium. Fertil Steril 2017; 108 (1): 15–8.
  6. Ruiz-Alonso M, Blesa D, Díaz-Gimeno P et al. The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure. Fertil Steril 2013; 100 (3): 818–24.
  7. Mahajan N. Endometrial receptivity array: Clinical application. J Hum Reprod Sci 2015; 8 (3): 121–9.
  8. Kibanov MV, Makhmudova GM, Gokhberg YA. In search for an ideal marker of endometrial receptivity: from histology to comprehensive molecular genetics-based approaches. Alm Clin Med 2019; 47 (1): 12–25.
  9. Díaz-Gimeno P, Horcajadas JA, Martínez-Conejero JA et al. A genomic diagnostic tool for human endometrial receptivity based on the transcriptomic signature. Fertil Steril 2011; 95 (1): 50–60.e15.
  10. Craciunas L, Gallos I, Chu J et al. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2019; 25 (2): 202–23.
  11. Nikulin SV, Knyazev EN, Poloznikov AA et al. Expression of SLC30A10 and SLC23A3 Transporter mRNAs in Caco-2 Cells Correlates with an Increase in the Area of the Apical Membrane. Mol Biol 2018; 52 (4): 577–82.
  12. Burmenskaya OV, Bozhenko VK, Smolnikova VY et al. Transcription profile analysis of the endometrium revealed molecular markers of the personalized “window of implantation” during in vitro fertilization. Gynecol Endocrinol 2017; 33 (Suppl. 1): 22–7.
  13. Bolnick AD, Bolnick JM, Kilburn BA et al. Reduced homeobox protein MSX1 in human endometrial tissue is linked to infertility. Hum Reprod 2016; 31 (9): 2042–50.
  14. Salilew-Wondim D, Hölker M, Rings F et al. Bovine pretransfer endometrium and embryo transcriptome fingerprints as predictors of pregnancy success after embryo transfer. Physiol Genomics 2010; 42 (2): 201–18.
  15. Qin L, Wang R, Li S et al. Differentially Gene Expression Profile Related to Inflammation in Endometrial Cells Induce by Lipopolysaccharide. J Reprod Contracept 2009; 20 (1): 27–34.
  16. Knyazeva EA, Alieva KU, Kalinina EA. Ovarian pregnancy after an IVF program in a patient with reduced endometrial receptivity. Akusherstvo Ginekol (Russian Fed.) 2018; 8: 180–4.
  17. Knyazeva EA, Kalinina EA, Bystritsky AA et al. Role of HOX genes associated with infertility in female reproductive system diseases. Akusherstvo Ginekol (Russian Fed.) 2017; 11: 16–22.
  18. Bourdiec A, Ahmad S-F, Lachhab A et al. Regulation of inflammatory and angiogenesis mediators in a functional model of decidualized endometrial stromal cells. Reprod Biomed Online 2016; 32 (1): 85–95.
  19. Du H, Taylor HS. The Role of Hox Genes in Female Reproductive Tract Development, Adult Function, and Fertility. Cold Spring Harb. Perspect Med 2016; 6 (1): a023002.
  20. Nazarenko TA, Kalinina EA, Knyazeva EA et al. The role of abnormal hypermethylation of the HOXA10 and HOXA11 promoters in implantation failures in IVF programs. Gynecol Endocrinol 2019; 35 (Suppl. 1): 31–4.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
2. Fig. 1. A genetic interaction network, used as a base for constructing the classifier from pairs and triples of genes.

Download (208KB)
3. Fig. 2. The best plane obtained with the support vector method for the classifier based on the MSX1 (HOX7), HOXA11 and TP53I3 genes.

Download (222KB)
4. Fig. 3. ROC curve for the classifier based on the MSX1, HOXA11 and TP53I3 genes.

Download (79KB)
5. Fig. 4. Span chart (“box with a mustache”), reflecting value distribution of the classifier, which was constructed on the basis of the MSX1, HOXA11 and TP53I3 genes. The bold horizontal line indicates the median, “box” edges indicate the upper and lower quartiles, the “mustache” reflects the observed maximum and minimum, and the dots indicate outliers.

Download (83KB)

Copyright (c) 2020 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».