Epigenetic factors and molecular markers of the risk of early pregnancy losses

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Background. Miscarriage is a common complication in early pregnancy. Current studies have shown a higher prevalence of miscarriage, ranging from 10 to 20%. The review is devoted to modern concepts of etiology and pathogenesis of early pregnancy losses. Aim. Assess the role of epigenetic factors and molecular-genetic markers in the pathogenesis and prediction of early pregnancy losses Materials and methods. In order to write this review domestic and foreign publications were searched in Russian and international search systems (PubMed, eLibrary, etc.) for the last 10-15 years. Relevant articles from the peer-reviewed literature and clinical practice guidelines were included. Results. Many recent studies have proved the contribution of various epigenetic factors to the pathogenesis of spontaneous miscarriages, and the molecular-genetic determination such kinds of pregnancy complication has been confirmed. Conclusion. The miscarriage in early gestation is driven by combined impact of epigenetic and molecular-genetic factors, as well as the presence of intergenic interactions. It is may lead to deterioration of physiological functions, and maternal pathologenic pathways could be changed as during her periconceptional period as so during the pregnancy.

About the authors

Nataly I Frolova

Chita State Medical Academy

Email: taasyaa@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Chita, Russia

Tatiana E Belokrinitskaya

Chita State Medical Academy

Email: tanbell24@mail.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Chita, Russia

References

  1. Garrido-Gimenez C, Alijotas-Reig J. Recurrent miscarriage: causes, evaluation and management. Postgrad Med J 2015; 91 (1073): 51-62.
  2. The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent Firsttrimester and Second-trimester Miscarriage. RCOG Green-top Guideline No. 17. 2011.
  3. Адамян Л.В., Артымук Н.В., Белокриницкая Т.Е. и др. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Клинические рекомендации (протокол), утв. МЗ РФ 7 июня 2016 №15-4/10/2-2482. М., 2016. @@Adamian L.V., Artymuk N.V., Belokrinitskaia T.E. i dr. Vykidysh v rannie sroki beremennosti: diagnostika i taktika vedeniia. Klinicheskie rekomendatsii (protokol), utv. MZ RF 7 iiunia 2016 №15-4/10/2-2482. M., 2016 (in Russian)
  4. Recurrent Pregnancy loss. ESHRE Guidline. 2017.
  5. Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности. Журн. акушерства и женских болезней. 2007; LVI (1): 81-95. @@Bespalova O.N. Genetika nevynashivaniia beremennosti. Zhurn. akusherstva i zhenskikh boleznei. 2007; LVI (1): 81-95 (in Russian)
  6. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. Руководство для практикующих врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2010.@@Sidelnikova V.M., Sukhikh G.T. Miscarriage. Guide for practitioners. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2010 (in Russian).]
  7. Беременность ранних сроков. От прегравидарной подготовки к здоровой гестации. Под ред. В.Е.Радзинского, А.А.Оразмурадова. 3-е изд. М.: Медиабюро Статус Презенс, 2018. @@Pregnancy early. From pregravid preparation to a healthy gestation. Ed. V.E.Radzinsky, A.A.Orazmuradov. 3rd ed. Moscow: Media Bureau Status Presence, 2018. (in Russian).]
  8. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предикативной медицины. Под ред. В.С.Баранова. СПб.: Н-Л, 2009. @@A genetic passport is the basis of individual and predicative medicine. Ed. V.S.Baranov. Saint Petersburg: N-L, 2009 (in Russian)
  9. Баранов В.С. Эволюция предиктивной медицины. Старые идеи, новые понятия. Медицинская генетика. 2017; 16 (5): 4-9. @@Baranov V.S. Evoliutsiia prediktivnoi meditsiny. Starye idei, novye poniatiia. Meditsinskaia genetika. 2017; 16 (5): 4-9 (in Russian)
  10. Bhattacharya S, Townend J, Bhattacharya S. Recurrent miscarriage: Are three miscarriages one too many? Analysis of a Scottish population-based database of 151,021 pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 150: 24-7.
  11. Lo W, Rai R, Hameed A et al. The effect of body mass index on the outcome of pregnancy in women with recurrent miscarriage. J Family Community Med 2012; 19: 167-71.
  12. Prine L.W, Paiva P, Menkhorst E et al. Office Management of Early Pregnancy Loss. American Family Physician 2011; 84 (1): 75-82.
  13. Pritchard A.M, Hendrix P.W, Paidas M.J. Hereditary Thrombophilia and Recurrent Pregnancy Loss. Clin Obstet Gynecol 2016; 59 (3): 487-97.
  14. Arias-Sosa L.A, Acosta I.D, Lucena-Quevedo E et al. Genetic and epigenetic variations associated with idiopathic recurrent pregnancy loss. J Assist Reprod Genet 2018; 35 (3): 355-66.
  15. Воскресенский С.Л., Тришина В.Л. Содержание прогестерона в крови беременных в I и во II триместрах гестации при неблагоприятном завершении беременности. Журн. акушерства и женских болезней. 2017; 66 (4): 32-9.@@Voskresenskii S.L., Trishina V.L. Soderzhanie progesterona v krovi beremennykh v I i vo II trimestrakh gestatsii pri neblagopriiatnom zavershenii beremennosti. Zhurn. akusherstva i zhenskikh boleznei. 2017; 66 (4): 32-9 (in Russian)
  16. Alecsandru D, García-Velasco J.A. Immunology and human reproduction. Curr Opin Obstet Gynecol 2015; 27 (3): 231-4.
  17. Lash G. Reproductive immunology: Time to look forward. J Reprod Immunol 2017; 119: 61.
  18. Белокриницкая Т.Е., Чарторижская Н.Н., Казанцева Е.В., Фролова Н.И. Фетоплацентарная недостаточность. Чита: Областная типография, 2009. @@Belokrinitskaya T.E., Chartorizhskaya N.N., Kazantseva E.V., Frolova N.I. Fetoplacental insufficiency. Chita: Oblastnaia tipografiia, 2009 (in Russian)
  19. Su M.T, Lee I.W, Chen Y.C, Kuo P.L. Association of progesterone receptor polymorphism with idiopathic recurrent pregnancy loss in Taiwanese Han population. J Assist Reprod Genet 2011; 28 (3): 239-43.
  20. Bahia W, Finan R.R, Al-Mutawa M et al. Genetic variation in the progesterone receptor gene and susceptibility to recurrent pregnancy loss: a case-control study. BJOG 2018; 125 (6): 729-35.
  21. Shakhawat A, Shaikly V, Elzatma E et al. Interaction between HLA-G and monocyte/macrophages in human pregnancy. J Reprod Immunol 2010; 85 (1): 40-6.
  22. Colucci F. The role of KIR and HLA interactions in pregnancy complications. Immunogenetics 2017; 69 (8-9): 557-65.
  23. Meuleman T, Lashley L.E, Dekkers O.M et al. HLA associations and HLA sharing in recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis. Hum Immunol 2015; 76 (5): 362-73.
  24. Krog M.C, Kolte A.M, Husby K et al. Recurrent pregnancy loss. Ugeskr Laeger 2017; 179 (17). pii: V11160834. [Article in Danish]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28473031
  25. Fan W, Li S, Huang Z, Chen Q. Relationship between HLA-G polymorphism and susceptibility to recurrent miscarriage: a meta-analysis of non-family-based studies. J Assist Reprod Genet 2014; 31 (2): 173-84.
  26. Amodio G, Canti V, Maggio L et al. Association of genetic variants in the 3'UTR of HLA-G with Recurrent Pregnancy Loss. Hum Immunol 2016; 77 (10): 886-91.
  27. Michita R.T, Zambra F.M.B, Fraga L.R et al. A tug-of-war between tolerance and rejection - New evidence for 3'UTR HLA-G haplotypes influence in recurrent pregnancy loss. Hum Immunol 2016; 77 (10): 892-7.
  28. Shi X, Xie X, Jia Y, Li S. Maternal genetic polymorphisms and unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Clin Genet 2017; 91 (2): 265-84.
  29. Paiva P. Luekemia inhibitory factor and interleukin-11: critical regulators in the establishment of pregnancy. Cytok Growth Factor Rev 2009; 20: 319-28.
  30. Li F, Devi Y, Bao L et al. Involvement of cyclin D3, CDKN1A 9h210, and BIRC5 (Survivin) in interleukin 11 stimulation of decidualization in mice. Biol Reprod 2008; 78: 127-33.
  31. Jin L, Fan D, Zhang T et al. The costimulatory signal upregulation is associated with Th1 bias at the maternal-fetal interface in human miscarriage. Am J Reprod Immunol 2011; 66: 270-8.
  32. Питиримова Л.Н., Загороднева Е.А., Гумилевский Б.Ю. Особенности аллельного полиморфизма генов интерлейкинов и цитокиновый баланс женщин с невынашиванием беременности. Акушерство и гинекология. 2014; 3: 33-8. [Pitirimova L.N., Zagorodneva E.A., Gumilevskii B.Iu. Osobennosti allel'nogo polimorfizma genov interleikinov i tsitokinovyi balans zhenshchin s nevynashivaniem beremennosti. Akusherstvo i ginekologiia. 2014; 3: 33-8 (in Russian).]
  33. Машкина Е.В., Коваленко К.А., Фомина Н.В., Покудина И.О. Полиморфизм генов цитотокинов в тканях плаценты при невынашивании беременности. Фундаментальные исследования. 2013; 1-3: 580-4. @@Mashkina E.V., Kovalenko K.A., Fomina N.V., Pokudina I.O. Polimorfizm genov tsitotokinov v tkaniakh platsenty pri nevynashivanii beremennosti. Fundamental'nye issledovaniia. 2013; 1-3: 580-4 (in Russian)
  34. Гордеева Л.А., Попова О.С., Воронина Е.Н. и др. Ассоциации полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с невынашиванием беременности в ранние сроки. Молекулярная медицина. 2017; 15 (3): 37-44. @@Gordeeva L.A., Popova O.S., Voronina E.N. i dr. Assotsiatsii polimorfizma genov fermentov biotransformatsii ksenobiotikov s nevynashivaniem beremennosti v rannie sroki. Molekuliarnaia meditsina. 2017; 15 (3): 37-44 (in Russian)
  35. Pan H.T, Ding H.G, Fang M et al. Proteomics and bioinformatics analysis of altered protein expression in the placental villous tissue from early recurrent miscarriage patients. Placenta 2018; 61: 1-10.
  36. Onda K, Tong S, Beard S et al. J. Proton Pump Inhibitors Decrease Soluble fms-Like Tyrosine Kinase-1 and Soluble Endoglin Secretion, Decrease Hypertension, and Rescue Endothelial Dysfunction. Hypertension 2017; 69 (3): 457-68.
  37. Chinni E, Colaizzo D, Tiscia G.L et al. Markers of haemostasis and angiogenesis in placentae from gestational vascular complications: impairment of mechanisms involved in maintaining intervillous blood flow. Thromb Res 2010; 125 (3): 267-71.
  38. Liu F.L, Zhou J, Zhang W, Wang H. Epigenetic regulation and related diseases during placental development. Yi Chuan 2017; 39 (4): 263-75.
  39. Wang J.M, Gu Y, Zhang Y et al. Deep-sequencing identification of differentially expressed miRNAs in decidua and villus of recurrent miscarriage patients. Arch Gynecol Obstet 2016; 293 (5): 1125-35.
  40. Фролова Н.И., Белокриницкая Т.Е., Страмбовская Н.Н., Белозерцева Е.П. Полиморфизм генов, ассоциированных с нарушениями гемостаза и фолатного обмена, у пациенток с рецидивирующими потерями беременности в ранние сроки. Электронное научное издание. Забайкальский мед. вестн. 2018; 1: 37-44. @@Frolova N.I., Belokrinitskaia T.E., Strambovskaia N.N., Belozertseva E.P. Polimorfizm genov, assotsiirovannykh s narusheniiami gemostaza i folatnogo obmena, u patsientok s retsidiviruiushchimi poteriami beremennosti v rannie sroki. Elektronnoe nauchnoe izdanie. Zabaikal'skii med. vestn. 2018; 1: 37-44 (in Russian)
  41. Gaiday A.N, Tussupkaliyev A.B, Bermagambetova S.K et al. Effect of homocysteine on pregnancy: A systematic review. Chem Biol Interact 2018; 293: 70-6.
  42. Trifonova E.A, Swarovskaya M.G, Ganzha O.A et al. The interaction effect of angiogenesis and endothelial dysfunction-related gene variants increases the susceptibility of recurrent pregnancy loss. J Assist Reprod Genet 2019. doi: 10.1007/s10815-019-01403-2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30680517
  43. Чуманова О.В., Пасман Н.М., Воронина Е.Н., Филипенко М.Л. Оценка роли полиморфизма генов системы гемостаза и генов, отвечающих за формирование дисфункции эндотелия, в развитии гестационных осложнений. Мед. генетика. 2017; 16 (5): 48-51. @@Chumanova O.V., Pasman N.M., Voronina E.N., Filipenko M.L. Otsenka roli polimorfizma genov sistemy gemostaza i genov, otvechaiushchikh za formirovanie disfunktsii endoteliia, v razvitii gestatsionnykh oslozhnenii. Med. genetika. 2017; 16 (5): 48-51 (in Russian)
  44. McLaughlin K, Audette M.C, Parker J.D, Kingdom J.C. Mechanisms and Clinical Significance of Endothelial Dysfunction in High-Risk Pregnancies. Can J Cardiol 2018; 34 (4): 371-80.
  45. López-Jiménez J.J, Porras-Dorantes A, Juárez-Vázquez C.I et al. Molecular thrombophilic profile in Mexican patients with idiopathic recurrent pregnancy loss. Genet Mol Res 2016; 15 (4). doi: 10.4238/gmr.15048728
  46. Gumus E. The powerful association of angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and idiopathic recurrent pregnancy loss. Ginekol Pol 2018; 89 (10): 573-6.
  47. Кузнецова В.Л., Соловьева А.Г. Оксид азота: свойства, биологическая роль, механизмы действия. Современные проблемы науки и образования. 2015; 4: 462. @@Kuznetsova V.L., Solov'eva A.G. Oksid azota: svoystva, biologicheskaya rol', mekhanizmy deystviya. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2015; 4: 462. (in Russian)
  48. García-Ortiz A, Serrador J.M. Nitric Oxide Signaling in T Cell-Mediated Immunity. Trends Mol Med 2018; 24 (4): 412-27.
  49. Osol G, Ko N.L, Mandalà M. Altered Endothelial Nitric Oxide Signaling as a Paradigm for Maternal Vascular Maladaptation in Preeclampsia. Curr Hypertens Rep 2017;19 (10): 82.
  50. Guttmacher A.E, Maddox Y.T, Spong CY. The Human Placenta Project: placental structure, development, and function in real time. Placenta 2014; 35 (5): 303-4.
  51. Sun Y, Chen M, Mao B et al. Association between vascular endothelial growth factor polymorphism and recurrent pregnancyloss: A systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2017; 211: 169-76.
  52. Jung YW, Ahn E.H, Kim J.O et al. Association of genetic polymorphisms in VEGF-460, -7 and -583 and hematocrit level with the development of idiopathic recurrent pregnancy loss and a meta-analysis. J Gene Med 2018; 20 (9): e3048.
  53. Момот А.П., Трухина Д.А., Тараненко И.А., Романов В.В. Особенности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза на разных сроках физиологической беременности. Мед. алфавит. Современная лаборатория. 2014; 1: 46-50. @@Momot A.P., Trukhina D.A., Taranenko I.A., Romanov V.V. Osobennosti sosudisto-trombotsitarnogo gemostaza na raznykh srokakh fiziologicheskoy beremennosti. Med. alfavit. Sovremennaya laboratoriya. 2014; 1: 46-50. (in Russian)
  54. Галайко М.В., Рыбина О.В., Литвиненко М.С. и др. Тромбофилия и беременность. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2017; 10 (3): 409-22. @@Galaiko M.V., Rybina O.V., Litvinenko M.S. i dr. Trombofiliia i beremennost'. Klinicheskaia onkogematologiia. Fundamental'nye issledovaniia i klinicheskaia praktika. 2017; 10 (3): 409-22. (in Russian).]
  55. Klainbart S, Slon A, Kelmer E et al. Global hemostasis in healthy bitches during pregnancy and at different estrous cycle stages: Evaluation of routine hemostatic tests and thromboelastometry. Theriogenology 2017; 97: 57-66.
  56. Баймурадова С.М., Слуханчук Е.В. Невынашивание беременности и «критериальная» тромбофилия. Современный взгляд на проблему. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2018; 2: 94-102. @@Baymuradova S.M., Slukhanchuk E.V. Nevynashivanie beremennosti i “kriterial'naya” trombofiliya. Sovremennyy vzglyad na problemu. Sovremennye problemy zdravookhraneniya i meditsinskoy statistiki. 2018; 2: 94-102. (in Russian).]
  57. Kamali M, Hantoushzadeh S, Borna S et al. Association between Thrombophilic Genes Polymorphisms and Recurrent Pregnancy Loss Susceptibility in the Iranian Population: a Systematic Review and Meta-Analysis. Iran Biomed J 2018; 22 (2): 78-89.
  58. Yang Y, Luo Y, Yuan J et al. Association between maternal, fetal and paternal MTHFR gene C677T and A1298C polymorphisms and risk of recurrent pregnancy loss: a comprehensive evaluation. Arch Gynecol Obstet 2016; 293 (6): 1197-211.
  59. Ye Y, Vattai A, Zhang X et al. Role of Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 in Pathologies of Female Reproductive Diseases. Int J Mol Sci 2017; 18 (8): 1651.
  60. Jeon Y.J, Kim Y.R, Lee B.E et al. Genetic association of five plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) polymorphisms and idiopathic recurrent pregnancy loss in Korean women. Thromb Haemost 2013; 110 (4): 742-50.
  61. Salazar Garcia M.D, Sung N, Mullenix T.M et al. Plasminogen Activator Inhibitor-1 4G/5G Polymorphism is Associated with Reproductive Failure: Metabolic, Hormonal, and Immune Profiles. Am J Reprod Immunol 2016; 76 (1): 70-81.
  62. Barut M.U, Bozkurt M, Kahraman M et al. Thrombophilia and Recurrent Pregnancy Loss: The Enigma Continues. Med Sci Monit 2018; 24: 4288-94.
  63. Gao H, Tao F.B. Prothrombin G20210A mutation is associated with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis update. Thromb Res 2015; 135 (2): 339-46.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2019 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».