Особенности клеточного иммунитета у больных рассеянным склерозом, прервавших терапию ингибитором интегрина

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Натализумаб (НАТ) — гуманизированное моноклональное антитело (МАТ), селективный ингибитор молекулы адгезии α4-интегрина, располагающейся на поверхности лимфоцитов, — предотвращает проникновение лимфоцитов в центральную нервную систему (ЦНС).

Целью исследования было выявление особенностей популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови (ПК) у пациентов с рассеянным склерозом (РС), прекративших терапию НАТ в связи с повышенным риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Материалы и методы. Проведено открытое проспективное наблюдательное исследование 26 пациентов с РС, из них 6 — с быстро прогрессирующим РС; 10 — прервавших терапию НАТ с подтверждённым в дальнейшем обострением заболевания; 10 — получавших терапию НАТ без обострений заболевания в отмывочный период. В качестве референсных значений использованы аналогичные показатели 10 практически здоровых лиц. Параметры клеточного иммунитета оценивали методом проточной цитометрии с использованием панели МАТ к дифференцированным антигенам лимфоцитов ПК.

Результаты. У пациентов, прекративших терапию НАТ, обнаружено значительное снижение абсолютного числа лимфоцитов ПК, снижение содержания Т-цитотоксической, NKT- и В1-субпопуляций лимфоцитов, а также уровня активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA–DR+), что может быть связано с их перераспределением, преодолением гематоэнцефалического барьера и проникновением в ЦНС. Уровень CD20+-В-лимфоцитов не отличался от нормальных значений. Иммунологическими дополнительными предикторами обострения РС после отмены НАТ могут служить снижение абсолютного количества лимфоцитов ПК; снижение содержания субпопуляций CD3+CD8+-Т-лимфоцитов, NKT-лимфоцитов, В1-лимфоцитов (CD19+CD5+). Кроме того, обнаруженные данные о выраженном увеличении содержания активированных по CD25+- и CD38+-В-лимфоцитов по сравнению с нормальными величинами у «наивных» пациентов и лиц без обострения заболевания после отмены НАТ могут свидетельствовать о высоком активационном потенциале циркулирующего пула В-лимфоцитов, а следовательно, о высоком риске обострения РС.

Выводы. Выявленные изменения субпопуляционного состава лимфоцитов ПК у пациентов РС после отмены НАТ могут иметь прогностическое значение для оценки степени риска развития обострения заболевания и подтверждают адекватность перевода пациентов на анти-В-клеточную терапию.

Об авторах

Юлиана Алексеевна Белова

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1509-9608

к.м.н., с.н.с. неврологического отделения

Россия, Москва

Юлия Юрьевна Чуксина

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4393-1759

к.м.н., с.н.с. лаб. биомедицинских методов исследования отдела экспериментальных и клинических исследований

Россия, Москва

Сергей Викторович Котов

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Автор, ответственный за переписку.
Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8706-7317

д.м.н., профессор, зав. кафедрой неврологии Факультета усовершенствования врачей, г.н.с. неврологического отделения

Россия, Москва

Ирина Анатольевна Василенко

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6374-9786

д.м.н., профессор, зав. лаб. биомедицинских методов исследовани

Россия, Москва

Список литературы

  1. Baecher-Allan C., Kaskow B.J., Weiner H.L. Multiple sclerosis: mechanisms and immunotherapy. Neuron. 2018;97(4):742–768. doi: 10.1016/j.neuron.2018.01.021
  2. Danikowski K.M., Jayaraman S., Prabhakar B.S. Regulatory T cells in multiple sclerosis and myasthenia gravis. J. Neuroinflamm. 2017;14(1):117. doi: 10.1186/s12974-017-0892-8
  3. Cencioni M.T., Mattoscio M., Magliozzi R. et al. B cells in multiple sclerosis — from targeted depletion to immune reconstitution therapies. Nat. Rev. Neurol. 2021;17(7):399–414. doi: 10.1038/s41582-021-00498-5
  4. Хачанова Н.В. Высокоактивный рассеянный склероз — возможности выбора терапии моноклональными антителами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):49–57. Khachanova N.V. Highly active multiple sclerosis: options for monoclonal antibody therapy. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2019;119(10, iss. 2):49–57. doi: 10.17116/jnevro201911910249
  5. Журавлева М.В., Давыдовская М.В., Лучинина Е.В. и др. Сравнение клинических преимуществ препаратов второй линии, изменяющих течение рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8):148–153. Zhuravleva M.V., Davydovskaya M.V., Luchinina E.V. et al. Comparison of the clinical benefits of second-line drugs modifying the course of multiple sclerosis. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(8):148–153. doi: 10.17116/jnevro2020120081148
  6. Khoy K., Mariotte D., Defer G. et al. Natalizumab in multiple sclerosis treatment: from biological effects to immune monitoring. Front. Immunol. 2020;11:549842. doi: 10.3389/fimmu.2020.549842
  7. Cobo-Calvo Á., Figueras A., Bau L. et al. Leukocyte adhesion molecule dynamics after Natalizumab withdrawal in Multiple Sclerosis. Clin. Immunol. 2016;171:18–24. doi: 10.1016/j.clim.2016.08.003
  8. Белова А.Н., Растеряева М.В., Жулина Н.И. и др. Воспалительный синдром восстановления иммунитета и ребаунд-синдром при отмене некоторых препаратов иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза: общие представления и собственное наблюдение. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(2-2):74–84. Belova A.N., Rasteryaeva M.V., Zhulina N.I. et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome and rebound syndrome in multiple sclerosis patients who stopped disease modification therapy: current understanding and a case report. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(2-2):74–84. (In Russ.)]. doi: 10.17116/jnevro20171172274-84
  9. Miravalle A., Jensen R., Kinkel R.P. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients with multiple sclerosis following cessation of natalizumab therapy. Arch. Neurol. 2011;68(2):186–191. doi: 10.1001/archneurol.2010.257
  10. Proschmann U., Inojosa H., Akgün K., Ziemssen T. Natalizumab pharmacokinetics and -dynamics and serum neurofilament in patients with multiple sclerosis. Front. Neurol. 2021;12:650530. doi: 10.3389/fneur.2021.650530
  11. Giovannoni G., Marta M., Davis A. et al. Switching patients at high risk of PML from natalizumab to another disease-modifying therapy. Pract. Neurol. 2016;16(5):389–93. doi: 10.1136/practneurol-2015-001355
  12. Sellner J., Rommer P.S. A review of the evidence for a natalizumab exit strategy for patients with multiple sclerosis. Autoimmun. Rev. 2019;18(3):255–261. doi: 10.1016/j.autrev.2018.09.012
  13. Planas R., Jelčić I., Schippling S. et al. Natalizumab treatment perturbs memory- and marginal zone-like B-cell homing in secondary lymphoid organs in multiple sclerosis. Eur. J. Immunol. 2012;42(3):790–798. doi: 10.1002/eji.201142108
  14. Plavina T., Muralidharan K.K., Kuesters G. et al. Reversibility of the effects of natalizumab on peripheral immune cell dynamics in MS patients. Neurology. 2017;89(15): 1584–1593. doi: 10.1212/WNL.0000000000004485
  15. Мельников М.В., Пащенков М.В., Бойко А.Н. Дендритные клетки при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корса- кова. Спецвыпуски. 2017;117(2-2):22–30. Mel'nikov M.V., Pashchenkov M.V., Boiko A.N. Dendritic cells in multiple sclerosis. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(2-2):22-30. doi: 10.17116/jnevro20171172222-30
  16. Stüve O. The effects of natalizumab on the innate and adaptive immune system in the central nervous system. J. Neurol. Sci. 2008;274(1-2):39–41. doi: 10.1016/j.jns.2008.03.022
  17. Ядгаров М.Я., Кузовлев А.Н., Берикашвили Л.Б. и др. Важность оценки закона распределения данных: теория и практическое руководство. Анестезиология и реаниматология. 2021;(2):136–142. Yadgarov M.Ya., Kuzovlev A.N., Berikashvili L.B. et al. Importance of data distribution normality test: theory and practical guide. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2021;(2):136–142. doi: 10.17116/anaesthesiology2021021136
  18. Наркевич А.Н., Виноградов К.А., Гржибовский А.М. Множественные сравнения в биомедицинских исследованиях: проблема и способы решения. Экология человека. 2020;10:55–64. Narkevich A.N., Vinogra- dov K.A., Grjibovski A.M. Multiple comparisons in biomedical research: the problem and its solutions. Human Ecology. 2020;10:55–64. doi: 10.33396/1728-0869-2020-10-55-64
  19. Arneth B. Activated CD4+ and CD8+ T cell proportions in multiple sclerosis patients. Inflammation. 2016;39(6):2040–2044. doi: 10.1007/s10753-016-0441-0
  20. Kaskow B.J., Baecher-Allan C. Effector T cells in multiple sclerosis. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2018;8(4):a029025. doi: 10.1101/cshperspect.a029025
  21. Wagner C.A., Roqué P.J., Mileur T.R. et al. Myelin-specific CD8+ T cells exacerbate brain inflammation in CNS autoimmunity. J. Clin. Invest. 2020;130(1):203–213. doi: 10.1172/JCI132531
  22. Liu R., Du S., Zhao L. et al. Autoreactive lymphocytes in multiple sclerosis: Pathogenesis and treatment target. Front. Immunol. 2022;13:996469. doi: 10.3389/fimmu.2022.996469
  23. Poppell M., Hammel G., Ren Y. Immune regulatory functions of macrophages and microglia in central nervous system diseases. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(6):5925. doi: 10.3390/ijms24065925
  24. Ломакин Я.А., Овчинникова Л.А., Захарова М.Н. и др. Смещение репертуара генов зародышевой линии в-клеточных рецепторов при рассеянном склерозе. Acta Naturae. 2022;14(4):84–93. Lomakin Ya.A., Ovchinnikova L.A., Zakharova M.N. et al. Multiple sclerosis is associated with immunoglobulin germline gene variation of transitional B cells. Acta Naturae. 2022;14(4):84–93. doi: 10.32607/actanaturae.11794

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Белова Ю.А., Чуксина Ю.Ю., Котов С.В., Василенко И.А., 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».