Биохимические маркеры нейродегенерации при церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов) и болезни Альцгеймера

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Церебральная микроангиопатия (ЦМА), болезнь Альцгеймера (БА) и их коморбидные формы являются основными причинами когнитивных расстройств (КР).

Цель исследования — определить предиктивную роль биохимических маркеров нейродегенерации при ЦМА и БА.

Материалы и методы. У 68 пациентов с ЦМА (61,0 ± 8,6 года; мужчин 60,3%), 17 — с БА (65,2 ± 8,3 года; мужчин 35,3%) и 26 здоровых добровольцев (59,9 ± 6,7 года; мужчин 38,5%) исследовались маркеры нейродегенерации: нейронспецифическая энолаза (NSE), глиофибриллярный белок (GFAP), лёгкие цепи нейрофиламентов (NEFL) в крови во всех группах и в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при ЦМА и БА. Предиктивность показателей оценивали ROC-анализом.

Результаты. При ЦМА различия с контролем и диагностическая предиктивность установлены для GFAP > 0,155 нг/мл в крови (чувствительность — 74%, специфичность — 70%), при БА — для NEFL > 0,0185 нг/мл в крови (чувствительность — 82%, специфичность — 96%), NSE < 4,95 мкг/мл (чувствительность — 77%, специфичность — 71%). Дифференцирование ЦМА от БА возможно по уровням GFAP в ЦСЖ > 1,03 нг/мл (чувствительность — 84%, специфичность — 88%), NSE в ЦСЖ < 19,10 мкг/мл (чувствительность — 88%, специфичность — 91%), NEFL в крови < 0,021 нг/мл (чувствительность — 71%, специфичность — 76%), коэффициенту NSE кровь/ЦСЖ > 0,273 нг/мл (чувствительность — 87%, специфичность — 88%).

Выводы. Предиктивные характеристики исследуемых биохимических показателей позволяют рассматривать в качестве диагностических маркеров отклонения от пороговых величин при ЦМА — GFAP в крови, при БА — NEFL и NSE в крови, а в качестве дифференцирующих ЦМА от БА — GFAP и NSE в ЦСЖ, NEFL в крови, NSE в крови/ЦСЖ. Использование данных маркеров в исследовательской и клинической практике позволит дифференцировать сосудистые и нейродегенеративные причины КР и их коморбидность, что является крайне важным в разработке патогенетической терапии и прогнозировании течения заболевания.

Об авторах

Лариса Анатольевна Добрынина

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: dobrla@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9929-2725

д.м.н., г.н.с., руководитель 3-го неврологического отделения Института клинической и профилактической неврологии ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Россия, Москва

Мария Михайловна Цыпуштанова

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: tzipushtanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4231-3895

аспирант, врач-невролог 3-го неврологического отделения Института клинической и профилактической неврологии ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Россия, Москва

Алла Анатольевна Шабалина

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: ashabalina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9604-7775

д.м.н., в.н.с., руководитель отдела лабораторной диагностики Института клинической и профилактической неврологии ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Россия, Москва

Камила Витальевна Шамтиева

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: kamila.shamt@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6995-1352

к.м.н., н.с. 3-го неврологического отделения Института клинической и профилактической неврологии ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Россия, Москва

Ангелина Геннадьевна Макарова

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: angelinagm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8862-654X

ирант, врач-невролог 3-го неврологического отделения Института клинической и профилактической неврологии ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Россия, Москва

Виктория Владимировна Tрубицына

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: pobeda-1994@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7898-6541

аспирант, врач-рентгенолог отделения лучевой диагностики ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Россия, Москва

Элина Таймуразовна Бициева

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: elinabitsieva1997@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-0722

аспирант, врач-невролог 3-го неврологического отделения Института клинической и профилактической неврологии ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Россия, Москва

Александра Андреевна Бырочкина

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: byrochkinasasha@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2285-2533

аспирант, врач-невролог 3-го неврологического отделения Института клинической и профилактической неврологии ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Россия, Москва

Анастасия Александрова Гейнц

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»

Автор, ответственный за переписку.
Email: anastasiyatarasova75@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-1836-2515

ординатор 6-го неврологического отделения ФГБНУ НЦН

Россия, Москва

Список литературы

  1. Gorelick P.B., Scuteri A., Black S.E. et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke. 2011;42:2672–2713. doi: 10.1161/STR.0b013e3182299496
  2. Wardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J. et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822–838. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70124-8
  3. Sachdev P., Kalaria R., O’Brien J. et al. Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: A VASCOG statement. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2014;28(3):206–218. doi: 10.1097/WAD.0000000000000034
  4. Albert M.S., Jack C.R. Jr., Knopman D.S. et al. Introduction to the re- commendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011;7(3):257–262. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.004
  5. McKhann G.M., Knopman D.S., Chertkow H. et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association workgroup. Alzheimers Dement. 2011;7:263–269. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005.
  6. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010;9(7):689–701. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70104-6
  7. Holmes C., Boche D., Wilkinson D. et al. Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer’s disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial. Lancet. 2008;372(9634):216–223. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61075-2
  8. Nicoll J.A.R., Buckland G.R., Harrison C.H. et al. Persistent neuropatholo- gical effects 14 years following amyloid-β immunization in Alzheimer’s disease. Brain. 2019;142(7):2113–2126. doi: 10.1093/brain/awz142.
  9. Добрынина Л.А., Гаджиева З.Ш., Кремнева Е.И. и др. Выживаемость, изменения когнитивных функций и состояния головного мозга у пациентов с церебральной микроангиопатией (болезнью мелких сосудов): 5-летнее наблюдение. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2022;16(4):18–28. Dobrynina L.A., Gadzhieva Z.Sh., Kremneva E.I. et al. Survival, cognitive functions, and brain MRI in patients with cSVD: 5-year observation. Annals of clinical and experimental neurology. 2022;16(4):18–28. doi: 10.54101/ACEN.2022.4.3
  10. Attems J., Jellinger K.A. The overlap between vascular disease and Alzheimer’s disease — lessons from pathology. BMC Med. 2014;12:206. doi: 10.1186/S12916-014-0206-2
  11. Toledo J.B., Arnold S.E., Raible K. et al. Contribution of cerebrovascular disease in autopsy confirmed neurodegenerative disease cases in the National Alzheimer’s Coordinating Centre. Brain. 2013;36(Pt 9):2697–2706. doi: 10.1093/brain/awt188
  12. Kapasi A., DeCarli C., Schneider J.A. Impact of multiple pathologies on the threshold for clinically overt dementia. Acta Neuropathol. 2017;134(2):171–186. doi: 10.1007/s00401-017-1717-7
  13. Wallin A., Kapaki E., Boban M. et al. Biochemical markers in vascular cognitive impairment associated with subcortical small vessel disease — a consensus report. BMC Neurol. 2017;17(1):102. doi: 10.1186/s12883-017-0877-3
  14. Dobrynina L.A., Shabalina A.A., Zabitova M.R. et al. Tissue plasminogen activator and MRI signs of cerebral small vessel disease. Brain Sci. 2019;9(10):266. doi: 10.3390/brainsci9100266
  15. Garwood C.J., Ratcliffe L.E., Simpson J.E. et al. Review: astrocytes in Alzheimer’s disease and other age-associated dementias: a supporting player with a central role. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2017;43(4):281–298. doi: 10.1111/nan.12338
  16. Oeckl P., Halbgebauer S., Anderl-Straub S. et al. Glial fibrillary acidic protein in serum is increased in Alzheimer’s disease and correlates with cognitive impairment. J. Alzheimers Dis. 2019;67(2):481–488. doi: 10.3233/JAD-180325
  17. Plog B.A., Dashnaw M.L., Hitomi E. et al. Biomarkers of traumatic injury are transported from brain to blood via the glymphatic system. J. Neurosci. 2015;35(2):518–526. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3742-14.2015
  18. Sharquie I.K., Gawwam G.A., Abdullah S.F. Serum glial fibrillary acidic protein: a surrogate marker of the activity of multiple sclerosis. Medeni Med. J. 2020;35(3):212–218. doi: 10.5222/MMJ.2020.48265
  19. Elahi F.M., Casaletto K.B., La Joie R. et al. Plasma biomarkers of astrocytic and neuronal dysfunction in early- and late-onset Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. 2020;16(4):681–695. doi: 10.1016/j.jalz.2019.09.004
  20. Jesse S., Steinacker P., Cepek L. et al. Glial fibrillary acidic protein and protein S-100B: different concentration pattern of glial proteins in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer’s disease and Creutzfeldt–Jakob disease. J. Alzheimers Dis. 2009;17(3):541–551. doi: 10.3233/JAD-2009-1075
  21. Cicognola C., Janelidze S., Hertze J. et al. Plasma glial fibrillary acidic protein detects Alzheimer pathology and predicts future conversion to Alzheimer dementia in patients with mild cognitive impairment. Alzheimer’s Res. Ther. 2021;13(1):1–9. doi: 10.1186/s13195-021-00804-9
  22. Thijssen E.H., Verberk I.M.W., Stoops E. et al. Amyloid, pTau, NfL, and GFAP as biomarkers for Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. 2020;16(S5):38179. doi: 10.1002/alz.038179
  23. Chatterjee P., Pedrini S., Stoops E. et al. Plasma glial fibrillary acidic protein is elevated in cognitively normal older adults at risk of Alzheimer’s disease. Transl. Psychiatry. 2021;11(1):1–10. doi: 10.1038/s41398-020-01137-1
  24. Karikari T.K., Hourregue C., Cognat E. et al. Differences between plasma and cerebrospinal fluid glial fibrillary acidic protein levels across the Alzheimer disease continuum. JAMA Neurol. 2021;78(12):1471–1483. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.3671
  25. Pereira J.B., Janelidze S., Smith R. et al. Plasma GFAP is an early marker of amyloid-β but not tau pathology in Alzheimer’s disease. Brain. 2021;144(11):3505–3516. doi: 10.1093/brain/awab223
  26. Verberk I.M.W., Laarhuis M.B., van den Bosch K.A. et al. Serum markers glial fibrillary acidic protein and neurofilament light for prognosis and monitoring in cognitively normal older people: a prospective memory clinic-based cohort study. Lancet Healthy Longev. 2021;2(2):E87–E95. doi: 10.1016/S2666-7568(20)30061-1
  27. Shir D., Graff-Radford J., Hofrenning E.I. et al. Association of plasma glial fibrillary acidic protein (GFAP) with neuroimaging of Alzheimer’s disease and vascular pathology. Alzheimers Dement. (Amst). 2022;14(1):e12291. doi: 10.1002/dad2.12291
  28. Amalia L. Glial fibrillary acidic protein (GFAP): Neuroinflammation biomarker in acute ischemic stroke. J. Inflamm. Res. 2021;14:7501–7506. doi: 10.2147/JIR.S342097
  29. Puspitasari V., Gunawan P.Y., Wiradarma H.D. et al. Glial fibrillary acidic protein serum level as a predictor of clinical outcome in ischemic stroke. Open Access Maced J Med Sci. 2019;7(9):1471–1474. doi: 10.3889/oamjms.2019.326
  30. Huss A., Abdelhak A., Mayer B. et al. Association of serum GFAP with functional and neurocognitive outcome in sporadic small vessel disease. Biomedicines. 2022;10(8):1869. doi: 10.3390/biomedicines10081869
  31. Katayama T., Sawada J., Takahashi K. et al. Meta-analysis of cerebrospinal fluid neuron-specific enolase levels in Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy. Alzheimers Res. Therapy. 2021;13(1):163. doi: 10.1186/s13195-021-00907-3
  32. Olsson B., Lautner R., Andreasson U. et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2016;15(7):673–684. doi: 10.1016/S1474-4422(16)00070-3
  33. Schmidt F.M., Mergl R., Stach B. et al. Elevated levels of cerebrospinal fluid neuron-specific enolase (NSE) in Alzheimer’s disease. Neurosci. Lett. 2014;570:81–85. doi: 10.1016/j.neulet.2014.04.007
  34. Palumbo B., Siepi D., Sabalich I. et al. Cerebrospinal fluid neuron-speci- fic enolase: a further marker of Alzheimer’s disease? Funct. Neurol. 2008;23(2): 93–96.
  35. Wallin A., Blennow K., Rosengren L. Cerebrospinal fluid markers of pathogenetic processes in vascular dementia, with special reference to the subcortical subtype. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1999;13(Suppl 3):S102–S105.
  36. González-Quevedo A., García S.G., Concepción O.F. et al. Increased serum S-100B and neuron specific enolase — Potential markers of early nervous system involvement in essential hypertension. Clin. Biochem. 2011;44(2–3):154–159. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2010.11.006
  37. Polyakova M., Mueller K., Arelin K. et al. Increased serum NSE and S100B indicate neuronal and glial alterations in subjects under 71 Years with mild neurocognitive disorder/mild cognitive impairment. Front. Cell Neurosci. 2022;16:788150. doi: 10.3389/fncel.2022.788150
  38. Perrot R., Berges R., Bocquet A. et al. Review of the multiple aspects of neurofilament functions, and their possible contribution to neurodegeneration. Mol. Neurobiol. 2008;38(1):27–65. doi: 10.1007/s12035-008-8033-0
  39. Mattsson N., Andreasson U., Zetterberg H. et al. Association of plasma neurofilament light with neurodegeneration in patients with Alzheimer disease. JAMA Neurol. 2017;74(5):557–566. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.6117
  40. de Wolf F., Ghanbari M., Licher S. et al. Plasma tau, neurofilament light chain and amyloid-β levels and risk of dementia; a population-based cohort study. Brain. 2020;143(4):1220–1232. doi: 10.1093/brain/awaa054
  41. Egle M., Loubiere L., Maceski A. et al. Neurofilament light chain predicts future dementia risk in cerebral small vessel disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2021;92(6):582–589. doi: 10.1136/jnnp-2020-325681
  42. Ma W., Zhang J., Xu J. et al. Elevated levels of serum neurofilament light chain associated with cognitive impairment in vascular dementia. Dis. Markers. 2020;2020:6612871. doi: 10.1155/2020/6612871
  43. Jonsson M., Zetterberg H., van Straaten E. et al. Cerebrospinal fluid biomarkers of white matter lesions — cross-sectional results from the LADIS study. Eur. J. Neurol. 2010;17(3):377–382. doi: 10.1111/j.1468-1331.2009.02808.x
  44. Bjerke M., Zetterberg H., Edman Å. et al. Cerebrospinal fluid matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases in combination with subcortical and cortical biomarkers in vascular dementia and Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 2011;27(3):665–676. doi: 10.3233/JAD-2011-110566
  45. Skillback T., Farahmand B., Bartlett J.W. et al. CSF neurofilament light differs in neurodegenerative diseases and predicts severity and survival. Neurology. 2014.83(21):1945–1953. doi: 10.1212/wnl.00000000000010
  46. Rosenberg G.A., Wallin A., Wardlaw J.M. et al. Consensus statement for diagnosis of subcortical small vessel disease. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2016;36(1):6–25. doi: 10.1038/jcbfm.2015.172
  47. Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bédirian V. et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J. Am. Geriatr. Soc. 2005;53(4):695–699. doi: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x
  48. Добрынина Л.А., Гаджиева З.Ш., Калашникова Л.А. и др. Нейропсихологический профиль и факторы сосудистого риска у больных с церебральной микроангиопатией. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2018;12(4):5–15. Dobrynina L.A., Gadzhieva Z.Sh., Kalashnikova L.A. et al. Neuropsychological profile and vascular risk factors in patients with cerebral microangiopathy. Annals of clinical and experimental neurology. 2018;12(4):5–15. doi: 10.25692/ACEN.2018.4.1
  49. Zigmond A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr. Scand. 1983;67(6):361–370. doi: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Сравнение уровня маркеров нейродегенерации у пациентов с ЦМА, БА и контроле.

Скачать (268KB)
Метаданные
3. Рис. 2. ROC-кривая GFAP крови у пациентов с ЦМА в отношении контроля.

Скачать (136KB)
Метаданные
4. Рис. 3. ROC-кривые NEFL (А) и NSE (B) в крови у пациентов с БА в отношении контроля.

Скачать (251KB)
Метаданные
5. Рис. 4. ROC-кривые NEFL в крови (А), NSE в ЦСЖ (B), GFAP в ЦСЖ (C), NSE кровь/ЦСЖ (D) при дифференцировании ЦМА от БА.

Скачать (194KB)
Метаданные

© Добрынина Л.А., Цыпуштанова М.М., Шабалина А.А., Шамтиева К.В., Макарова А.Г., Tрубицына В.В., Бициева Э.Т., Бырочкина А.А., Гейнц А.А., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».