Трансплантация нейрональных предшественников, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, в стриатум крыс с токсической моделью болезни Гентингтона


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Болезнь Гентингтона (БГ) – тяжелое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся хореическим гиперкинезом, снижением когнитивных функций, поведенческими расстройствами и прогрессирующей гибелью нейронов, прежде всего, в стриатуме. В силу фатального характера БГ актуальным является поиск эффективных методов ее лечения, в т.ч. на основе заместительного клеточного подхода, для чего все шире используются экспериментальные модели данного заболевания.
Цель работы – оценка эффективности и безопасности трансплантации в стриатум крыс с 3-НПК-индуцированной моделью БГ нейрональных предшественников, дифференцированных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) здорового донора.
Материалы и методы. Исследовано влияние нейротрансплантации на поведенческие эффекты крыс с моделью БГ, вызванной интрастриатным введением 3-нитропропионовой кислоты (3-НПК). В основной группе животных (n=11) в качестве трансплантируемого материала в хвостатые ядра вводили человеческие нейрональные предшественники ( 5×10 5 в 5 мкл физиологического раствора билатерально), полученные из ИПСК здорового донора; в контрольной группе (n=10) – физиологический раствор. Тестирование животных проводилось с помощью системы видеонаблюдения Any-maze; оценивались показатели двигательной активности в «открытом поле» и условные реакции пассивного избегания (УРПИ).
Результаты. Анализ поведенческих эффектов после трансплантации показал, что введение нейрональных ИПСК-производных в хвостатые ядра крыс с моделью БГ сопровождалось восстановлением горизонтальной и вертикальной двигательной активности животных, чего не наблюдалось в контроле. При тестировании воспроизведения реакций пассивного избегания было обнаружено, что у контрольных животных условные реакции избегания были ослаблены, тогда как интрастриатное введение нейронов привело к резкому возрастанию величины латентного периода перехода (ЛП) в темный отсек камеры УРПИ.
Заключение. По данным проведенного пилотного эксперимента на модели БГ, нейротрансплантация с использованием производных ИПСК позволяет восстановить сниженную двигательную активность крыс и улучшить сохранение памятного следа, что способствует коррекции двигательных и когнитивных нарушений, вызванных нейротоксином 3-НПК.

Об авторах

Алла Вадимовна Ставровская

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Автор, ответственный за переписку.
Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Нина Гавриловна Ямщикова

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Артем Сергеевич Ольшанский

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Евгения В. Коновалова

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Сергей Николаевич Иллариошкин

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alla_stav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2704-6282

д.м.н., проф., член-корр. РАН, зам. директора по научной работе, рук. отдела исследований мозга

Россия, Москва

Список литературы

  1. The Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes. Cell. 1993; 72: 971–983. PMID: 8458085.
  2. Ivanova-Smolenskaya I.A., Ovchinnikov I.V., Illarioshkin S.N. et al., [Molecular and genetic testing in diagnostics of sporadic cases of Huntington’s chorea]. Zhurnal nevrologii b psihiatrii im.Korsakova) 1998; 3: 19–22.(in Russ.).
  3. Illarioshkin S.N. [DNA diagnostics and medicogenetic consultation]. Moscow; МIA, 2004. (in Russ.).
  4. Estrada Sanchez A.M., Mejia-Toiber J., Massieu L. Excitotoxic neuronal death and the pathogenesis of Huntington’s disease. Arch. Med. Res. 2008; 39: 265–276. PMID: 18279698 doi: 10.1016/j.arcmed.2007.11.011.
  5. Ivanova-Smolenskaya I.A., Markova E.D., Illarioshkin S.N., Nikol’skaya N.N. [Monogenic hereditary diseases of the central nervous system] In: Vel’tishcheva J.E., Temina P.A. Nasledstvennye bolezni nervnoy sistemy. Rukovodstvo dlya vrachey (eds). [Hereditary diseases of nervous system. Guidelines for doctors]. Moscow: Meditsina, 1998: 9–104. (in Russ.).
  6. Illarioshkin S.N. Huntington’s disease as model for studying of neurodegenerative diseases. [Byulleten natsional’ogo obshchestva po izucheniyu bolezni Parkinsona i rasstroystvam dvizheniy] 2016; 1: 3–11.(in Russ.).
  7. Southwell A.L., Ko J., Patterson P.H. Intrabody gene therapy ameliorates motor, cognitive, and neuropathological symptoms in multiple mouse models of Huntington’s disease. J. Neurosci. 2009; 29: 13589–13602. PMID: 19864571 doi: 10.1523/JNEUROSCI.4286-09.2009.
  8. Nekrasov E.D., Lebedeva O.S., Vasina E.M. et al. [Platform for studying of Huntington’s disease on the base of induced pluripotent stem cells]. Annaly klinicheskoi I eksperimentalnoi nevrologii. 2012; 4: 30–35. (in Russ.).
  9. Bachoud-Levi A.-C. Neural grafts in Huntington’s disease: Viability after 10 years. Lancet Neurol. 2009; 8: 979-981. PMID: 19833293 doi: 10.1016/S1474-4422(09)70278-9.
  10. Cicchetti F., Saporta S., Hauser R.A. et al. Neural transplants in patients with Huntington’s disease undergo disease-like neuronal degeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106: 12483–12488. PMID: 19620721 doi: 10.1073/pnas.0904239106.
  11. Kerkis I., Haddad M., Valverde C., Glosman S. Neural and mesenchymal stem cells in animal models of Huntington’s disease: past experiences and future challenges. Stem Cell Research & Therapy. 2015; 6: 232. PMID: 26667114 doi: 10.1186/s13287-015-0248-1.
  12. Maucksch C., Vazey E., Gordon R., Connor B. Stem cell-based therapy for Huntington’s disease. J. Cell. Biochem. 2013; 114: 754–763. PMID: 23097329 doi: 10.1002/jcb.24432.
  13. Reuter I., Tai Y.F., Pavese N. et al. Long-term clinical and positron emission tomography out-come of fetal striatal transplantation in Huntington’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008; 79: 948–951.
  14. Takahashi K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006; 126: 663–676. PMID: 16904174 doi: 10.1016/j.cell.2006.07.024.
  15. Yamanaka S., Blau H.M. Nuclear reprogramming to a pluripotent state by three approaches. Nature 2010; 465: 704–712. PMID: 20535199 doi: 10.1038/nature09229.
  16. Fink K., Crane A. et al., Intrastriatal transplantation of adenovirus-generated induced pluripotent stem cells for treating neuropathological and functional deficits in a rodent model of Huntington’s disease. Stem Cells Translational Medicine. 2014; 3: 620–631. PMID: 24657963 doi: 10.5966/sctm.2013-0151.
  17. Fink K., Rossignol J., Lu M. et al. Survival and differentiation of adenovirus-generated induced pluripotent stem cells transplanted into the rat striatum. Cell Transplant. 2013 [Epub ahead of print]. PMID: 23879897 doi: 10.3727/096368913X670958.
  18. Peng J., Zeng X. The role of induced pluripotent stem cells in regenerative medicine: neurodegenerative diseases. Stem Cell Res. Ther. 2011; 2: 32. PMID: 21861938 doi: 10.1186/scrt73.
  19. Stavrovskaya A.V., Konorova I.L., Illarioshkin S.N. et al., [Technologies of nervous system diseases modeling]. M.A. Piradov, S.N. Illarioshkin, M.M. Tanashyan (eds). Nevrologiya XXI veka: diagnosticheskie, lechebnye i issledovatel’skie tekhnologii: Rukovodstvo dlya vrachey. V 3-kh t. T. 3: Sovremennye issledovatel’skie tekhnologii v eksperimental’noy nevrologii. [Neurology of the 21st century: diagnostic, medical and research technologies: Guidelines for doctors in 3 Vol. Vol.3: The modern research technologies in the experimental neurology]. Мoscow: «АТМО», 2015: 73–133. (in Russ.).
  20. Cisbani G, Cicchetti F. An in vitro perspective on the molecular mechanisms underlying mutant huntingtin protein toxicity. Cell Death Dis. 2012; 3: e382. PMID: 22932724 doi: 10.1038/cddis.2012.121.
  21. Roberts T.J., Price J., Williams S.C., Modo M. Preservation of striatal tissue and behavioral function after neural stem cell transplantation in a rat model of Huntington’s disease. Neuroscience. 2006; 139: 1187–1199. PMID: 16517087 doi: 10.1016/j.neuroscience.2006.01.025.
  22. Ryu J.K., Kim J., Cho S.J. et al. Proactive transplantation of human neural stem cells prevents degeneration of striatal neurons in a rat model of Huntington disease. Neurobiol. Dis. 2004; 16: 68–77. PMID: 15207263 doi: 10.1016/j.nbd.2004.01.016.
  23. Tunez I., Tasset I., Perez De La Cruz V. et al. 3-Nitropropionic acid as a tool to study the mechanisms involved in Huntington’s disease: Past, present and future. Molecules. 2010; 15: 878–916. PMID: 20335954 doi: 10.3390/molecules15020878.
  24. El Massioui N., Ouary S., Cheruel F. et al. Perseverative behavior underlying attentional set-shifting deficits in rats chronically treated with the neurotoxin 3-nitropropionic acid. Exp. Neurol. 2001; 172: 172–181. PMID: 11681849 doi: 10.1006/exnr.2001.7766.
  25. Paxinos G., Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, 1998.
  26. Stavrovskaya A.V., Voronkov D.N., Yamshikova N.G. et al. [Experience of the experimental modeling of Huntington’s disease]. Annaly klinicheskoi I neksperimentalnoi nevrologii. 2015; 3: 49–55.
  27. Bantubungi K., Blum D., Cuvelier L. et al. Stem cell factor and mesenchymal and neural stem cell transplantation in a rat model of Huntington’s disease. Mol. Cell Neurosci. 2008; 37: 454–470. PMID: 18083596 doi: 10.1016/j.mcn.2007.11.001.
  28. Johann V., Schiefer J., Sass C. et al. Time of transplantation and cell preparation determine neural stem cell survival in a mouse model of Huntington’s disease. Exp Brain Res. 2007; 177: 458–470. PMID: 17013619 doi: 10.1007/s00221-006-0689-y.
  29. Lee S.T., Chu K., Park J.E. et al. Intravenous administration of human neural stem cells induces functional recovery in Huntington’s disease rat model. Neurosci. Res. 2005; 52: 243–249. PMID: 15896865 doi: 10.1016/j.neures.2005.03.016.
  30. Shear D.A., Haik K.L., Dunbar G.L. Creatine reduces 3-nitropropionic-acid-induced cogni- tive and motor abnormalities in rats. Neuroreport. 2000; 11: 1833–1837. PMID: 10884028.
  31. Rossignol J., Boyer C., Lévèque X. et al. Mesenchymal stem cell transplantation and DMEM administration in a 3-NP rat model of Huntington’s disease: Morphological and behavioral outcomes. Behav. Brain Res. 2011; 217: 369–378. PMID: 21070819 doi: 10.1016/j.bbr.2010.11.006.
  32. Kendall A., Hantraye P., Palfi S. Striatal tissue transplantation in non-human primates. Prog. Brain Res. 2000; 127: 381–404. PMID: 11142037.
  33. Brouillet E., Jacquard C., Bizat N., Blum D. 3-Nitropropionic acid: a mitochondrial toxin to uncover physiopathological mechanisms underlying striatal degeneration in Huntington’s disease. J. Neurochem. 2005; 95: 1521–1540. PMID: 16300642 doi: 10.1111/j.1471-4159.2005.03515.x.
  34. Becker S., Lim J. A computational model of prefrontal control in free recall: strategic memory use in the California Verbal Learning Task. J. Cogn. Neurosci. 2003; 15: 821–832. PMID: 14511535 doi: 10.1162/089892903322370744.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Stavrovskaya A.V., Yamshchikova N.G., Ol’shanskiy A.S., Konovalova E.V., Illarioshkin S.N., 2016

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».