Опыт экспериментального моделирования болезни Гентингтона


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Болезнь Гентингтона (БГ) является аутосомно-доминантным нейродегенеративным заболеванием и характеризуется хореическим гиперкинезом, снижением когнитивных функций, поведенческими расстройствами и прогрессирующей гибелью нейронов, поражающей, прежде всего, стриатум. В силу фатального характера БГ актуальным является поиск эффективных методов ее лечения, для чего требуется разработка экспериментальных моделей данного заболевания. Такая модель может быть создана с помощью 3-нитропропионовой кислоты (3-НПК) – нейротоксина, вызывающего характерные изменения моторики и ухудшение памяти у животных в результате индукции окислительного стресса, нарушения глутатионовой защиты и поражения клеток полосатого тела. БГ у крыс моделировалась хроническом введением 3-НПК внутрибрюшинно, ежедневно в течение 17 дней. Системное введение низкой дозы 3-НПК (10 мг/кг) вызывало гиперактивность животных в «открытом поле» (включая избыточность движений как аналог гиперкинезов) и не оказывало влияния на поведение животных в X-лабиринте. Напротив, при введении токсической дозы 3-НПК (20 мг/кг) крысы демонстрировали значительное снижение двигательной активности и ослабление когнитивных функций во время поведенческих исследований. Гистопатологический анализ выявил повреждение и гибель нейронов и снижение экспрессии дофаминергических маркеров (тирозингидроксилазы и мембранного переносчика дофамина) в стриатуме. Также обнаружили глиотоксическое действие 3-НПК в стриатуме, подтвержденное иммуно-гистохимическим окрашиванием на астроцитарные белки: GFAP, глутаминсинтетазу и аквапорин-4. Данная модель БГ может быть полезной для тестирования новых экспериментальных видов терапии на различных стадиях нейродегенерации «гентингтоновского» типа, в т.ч. основанных на клеточной нейротрансплантации.

Об авторах

Алла Вадимовна Ставровская

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Автор, ответственный за переписку.
Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Дмитрий Николаевич Воронков

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Нина Гавриловна Ямщикова

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Артем Сергеевич Ольшанский

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Рудольф Михайлович Худоерков

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Сергей Николаевич Иллариошкин

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alla_stav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2704-6282

д.м.н., проф., член-корр. РАН, зам. директора по научной работе, рук. отдела исследований мозга

Россия, Москва

Список литературы

  1. Иллариошкин С.Н. Возрастные расстройства памяти и внимания: механизмы развития и возможности нейротрансмиттерной терапии. Неврол. журн. 2007; 2: 34–40.
  2. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Новый механизм мутации у человека: экспансия тринуклеотидных повторов (обзор). Генетика 1995; 31: 1478–1489.
  3. Aketa S., Nakase H., Kamada Y. et al. Chemical preconditioning with 3-nitropropionic acid in gerbil hippocampal slices: therapeutic window and the participation of adenosine receptor. Exp. Neurol. 2000; .166:385–391.
  4. Alexi T., Hughes P.E., Faull R.L., Williams C.E. 3-Nitropropionic acid’s lethal triplet: cooperative pathways of neurodegeneration. Neuroreport 1998; 9: 57–64.
  5. Alston T.A., Mela L., Bright H.J. 3-Nitropropionate, the toxic substance of Indigofera, is a suicide inactivator of succinate dehydrogenase Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1977; 74: 3767–3771.
  6. Beal M.F. Does impairment of energy metabolism result in excitotoxic neuronal death in neurodegenerative illnesses? Ann. Neurol. 1992; 31: 119–130.
  7. Beal M.F., Brouillet E., Jenkins B.G. et al. Neurochemical and histologic characterization of striatal excitotoxic lesions produced by the mitochondrial toxin 3-nitropropionic acid. J. Neurosci. 1993; 13:4181–4192.
  8. Becker S., Lim J. A computational model of prefrontal control in free recall: strategic memory use in the California Verbal Learning Task. J.Cogn. Neurosci. 2003; 15: 821–832.
  9. Blesa J., Przedborski S. Parkinson’s disease: animal models and dopaminergic cell vulnerability. Front. Neuroanat. 2014; 8: 155.
  10. Borlongan C.V., Koutouzis T.K., Freeman T.B. et al. Hyperactivity and hypoactivity in a rat model of Huntington’s disease: The systemic 3-nitropropionic acid model. Brain Res. Protoc. 1997; 1: 253–257.
  11. Brouillet E., Conde F., Beal M., Hantraye P. Replicating Huntington’s desease phenotype in experimental animals. Prog. Neurobiol. 1999; 59: 427–468.
  12. Brouillet E., Jacquard C., Bizat N., Blum D. 3-Nitropropionic acid: a mitochondrial toxin to uncover physiopathological mechanisms underlying striatal degeneration in Huntington’s disease. J. Neurochem. 2005; 95: 1521–1540.
  13. Brouillet E., Jenkins B., Hyman B. et al. Age-dependent vulnerability of the striatum to the mitochondrial toxin 3-nitropropionic acid. J. Neurochem. 1993; 60: 356–359.
  14. Choo Y.S., Johnson G.V., MacDonald M. et al. Mutant huntingtin directly increases susceptibility of mitochondria to the calcium-induced permeability transition and cytochrome c release. Hum. Mol. Genet. 2004; 13: 1407–1420.
  15. Fukuda A.M., Badaut J. Aquaporin 4: a player in cerebral edema and neuroinflammation. J. Neuroinflammation 2012; 9: 279.
  16. Herrera-Mundo N., Sitges M. Mechanisms underlying striatal vulnerability to 3-nitropropionic acid. J. Neurochem. 2010; 114: 597–605.
  17. Kendall A., Hantraye P., Palfi S. Striatal tissue transplantation in non-human primates. Prog. Brain Res. 2000; 127: 381–404.
  18. Kozina E.A., Khakimova G.R., Khaindrava V.G. et al. Tyrosine hydroxylase expression and activity in nigrostriatal dopaminergic neurons of MPTP-treated mice at the presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism. J. Neurol. Sci. 2014; 340: 198–207.
  19. Kumar P., Kumar A. Effect of lycopene and epigallocatechin-3-gallate against 3-nitropropionic acid induced cognitive dysfunction and glutathione depletion in rat: A novel nitric oxide mechanism. Food Chem. Toxicol. 2009; 47: 2522–2530
  20. Kumar P., Kumar A. Protective effect of hesperidin and naringin against 3-nitropropionic acid induced Huntington’s-like symptoms in rats: Possible role of nitric oxide Behav. Brain Res. 2010; 206: 38–46.
  21. Kumar P., Padi S.S., Naidu P.S., Kumar A. Cyclooxygenase inhibition attenuates 3-nitropropionic acid-induced neurotoxicity in rats: possible antioxidant mechanisms Fundam. Clin. Pharmacol. 2007; 21:297–306.
  22. Lee W.T., Yin H.S., Shen Y.Z. The mechanisms of neuronal death produced by mitochondrial toxin 3-nitropropionic acid: the roles of Nmethyl-D-aspartate glutamate receptors and mitochondrial calcium overload. Neuroscience 2002; 112: 707–716.
  23. Mehrotra A., Sandhir R. Mitochondrial cofactors in experimental Huntington’s disease:Behavioral, biochemical and histological evaluation. Behav. Brain Res. 2014; 261: 345–355.
  24. Nishino H., Hida H., Kumazaki M. et al. The striatum is the most vulnerable region in the brain to mitochondrial energy compromise: a hypothesis to explain its specific vulnerability. J. Neurotrauma 2000; 17:251–260.
  25. Nishino H., Kumazaki M., Fukuda A. et al., Acute 3-nitropropionic acid intoxication induces striatal astrocytic cell death and dysfunction of the blood-brain barrier: involvement of dopamine toxicity. Neurosci. Res. 1997; 27: 343–355.
  26. Ouary S., Bizat N., Altairac S., Menetrat H. Major strain differences in response to chronic systemic administration of the mitochondrial toxin 3-nitropropionic acid in rats: Implications for neuroprotection studies. Neuroscience 2000; 97: 521–530.
  27. Pandey M., Borah A., Varghese M. et al. Striatal dopamine level contributes to hydroxyl radical generation and subsequent neurodegeneration in the striatum in 3-nitropropionic acid-induced Huntington’s disease in rats. Neurochem. Intern. 2009; 55: 431–437.
  28. Patocka J., Bielavsky J., Cabal J., Fusek J. 3-Nitropropionic acid and similar nitro- toxins. Acta Medica (Hradec Kralove) 2000; 43: 9–13.
  29. Ramaswany S., McBride J., Kordower J. Animal models of Huntington’s desease. ILAR J. 2007; 48: 356–373.
  30. Sandhir R., Mehrotra A. Quercetin supplementation is effective in improving mitochondrial dysfunctions induced by 3-nitropropionic acid: implications in Huntington’s disease. Biochim. Biophys. Acta 2013; 1832: 421–430.
  31. Sandhir R., Sood A., Mehrotra A., Kamboj S. N-Acetylcysteine reverses mitochondrial dysfunctions and behavioral abnormalities in 3-nitropropionic acid-induced Huntington’s disease. Neurodegener. Dis. 2012; 9: 145–157.
  32. Stelmashook E.V., Isaev N.K., Lozier E.R. et al. Role of glutamine in neuronal survival and death during brain ischemia and hypoglycemia. Int. J. Neurosci. 2011; 121: 415–422.
  33. The Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes. Cell 1993; 72: 971–983.
  34. Tunez I., Tasset I., Perez-De La Cruz V., Santamaria A. 3-Nitropropionic acid as a tool to study the mechanisms involved in Huntington’s disease: past, present and future Molecules 2010; 15: 878–916.
  35. Van Raamsdonk J.M. et al. Selective degeneration and nuclear localization of mutant huntingtin in the YAC128 mouse model of Huntington disease. Hum. Mol. Genet. 2005; 14: 3823–3835.
  36. Villalba R.M., Smith Y. Differential structural plasticity of corticostriatal and thalamostriatal axo-spinous synapses in MPTP-treated Parkinsonian monkeys. J. Comp. Neurol. 2011; 519: 989–1005.
  37. Wüllner U., Young A.B., Penney J.B., Beal M.F. 3-Nitropropionic acid toxicity in the striatum. J. Neurochem. 1994; 63: 1772–1781.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Stavrovskaya A.V., Voronkov D.N., Yamshchikova N.G., Ol’shanskiy A.S., Khudoerkov R.M., Illarioshkin S.N., 2015

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».