Способ ингибирования белка ABCB1 в гематоэнцефалическом барьере in vivo

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Повышенная функциональная активность белка — транспортёра гликопротеина-P (ABCB1) в гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ) является одной из возможных причин неэффективности нейропротекторной фармакотерапии последствий ишемического инсульта.

Цель исследования — разработать способ ингибирования функциональной активности ABCB1 в ГЭБ.

Материалы и методы. Работа выполнена на 60 крысах-самцах Вистар массой 200–280 г. Функциональную активность ABCB1 в ГЭБ оценивали по содержанию маркерного субстрата транспортёра — фексофенадина (внутривенное введение 10 мг/кг) в плазме крови и коре головного мозга животных. Анализ проводили на фоне внутривенного введения 1 мл/кг изотонического раствора (n = 30) или системного ингибитора транспортера — 17,6 мг/кг омепразола (n = 30) за 30 мин до введения фексофенадина. Общее количество фексофенадина в системном кровотоке и в коре больших полушарий оценивали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с расчётом площади под кривой концентрация вещества–время в крови (AUC0-t(плазма)) или ткани коры больших полушарий головного мозга (AUC0-t(мозг)). Проницаемость ГЭБ оценивали по показателю AUC0-t(мозг)/AUC0-t(плазма).

Результаты. Введение омепразола перед фексофенадином не влияло на концентрацию последнего в плазме крови крыс ни в одну из анализируемых временных точек. AUC0-t(плазма) фексофенадина также не различалась между сериями. Однако введение омепразола повышало концентрацию фексофенадина в коре больших полушарий через 5 мин после введения последнего в 2,96 раза (p = 0,009) и увеличивало AUC0-t(мозг) в 1,49 раза (p = 0,012). Показатель AUC0-t(мозг)/AUC0-t(плазма) при использовании омепразола возрастал в 1,71 раза (p = 0,003). Таким образом, омепразол ингибирует функциональную активность ABCB1 в ГЭБ.

Выводы. Разработан и апробирован метод ингибирования активности ABCB1 в ГЭБ.

Об авторах

Иван Владимирович Черных

ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава РФ

Email: ivchernykh88@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5618-7607

к.б.н., зав. каф. фармацевтической химии

Россия, Рязань

Алексей Владимирович Щулькин

ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава РФ

Email: alekseyshulkin@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-1688-0017

д.м.н., доцент, профессор каф. фармакологии

Россия, Рязань

Павел Юрьевич Мыльников

ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава РФ

Email: pavelmylnikov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7829-2494

ассистент каф. фармакологии

Россия, Рязань

Екатерина Евгеньевна Кириченко

ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: ekaterinakir2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3511-7033

к.б.н., доцент, доцент каф. фармацевтической химии

Россия, Рязань

Мария Валерьевна Гацанога

ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава РФ

Email: mvgatsanoga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1116-6271

к.м.н., ассистент каф. фармакологии

Россия, Рязань

Елена Николаевна Якушева

ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава РФ

Email: e.yakusheva@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6887-4888

д.м.н., профессор, зав. каф. фармакологии

Россия, Рязань

Список литературы

  1. Linlin S.C., Yan C., Mruc D.D. Drug transporter, P-glycoprotein (MDR1), is an integrated component of the mammalian blood-testis barrier. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009; 41(12): 2578–2587. doi: 10.1016/j.biocel.2009.08.015
  2. Zhou Q., Ruan Z.R., Yuan H. et al. ABCB1 gene polymorphisms, ABCB1 haplotypes and ABCG2 c.421c > A are determinants of inter-subject variability in rosuvastatin pharmacokinetics. Pharmazie. 2013; 68(2): 129–134.
  3. Гацанога М.В., Черных И.В., Щулькин А.В. и др. Можно ли оценивать принадлежность лекарственных веществ к субстратам гликопротеина-P на самках кроликов породы Шиншилла. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2016; 4(4): 5–10. Gatsanoga M.V., Chernykh I.V., Shchulkin A.V. et al. The method of assessment of drugs belonging to the substrates of P-glycoprotein on female rabbits. Nauka molodykh (Eruditio Juvenium). 2016; 4(4): 5–10.
  4. Vilas-Boas V., Silva R., Nunes C. et al. Mechanisms of P-gp inhibition and effects on membrane fluidity of a new rifampicin derivative, 1,8-dibenzoyl-rifampicin. Toxicol. Lett. 2013; 220(3): 259–266. doi: 10.1016/j.toxlet.2013.05.005
  5. Черных И.В., Якушева Е.Н. Влияние экспериментальной подострой гипобарической гипоксической гипоксии на функциональную активность гликопротеина-P. Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. 2013; 1(1): 60–64. Yakusheva E.N., Chernykh I.V. The influence of experimental subacute hypo- baric hypoxia on P-glycoprotein functional activity. Rossiyskiy mediko-biologicheskiy vestnik im. akad. I.P. Pavlova. 2013; 1(1): 60–64.
  6. Ma A., Wang C., Chen Y. et al. P-glycoprotein alters blood-brain barrier penetration of antiepileptic drugs in rats with medically intractable epilepsy. Drug Des. Devel. Ther. 2013; 7: 1447–454. doi: 10.2147/DDDT.S52533
  7. Mohamed L.A., Keller J.N., Kaddoumi A. Role of P-glycoprotein in mediating rivastigmine effect on amyloid-β brain load and related pathology in Alzheimer’s disease mouse model. Biochim. Biophys. Acta. 2016; 1862(4): 778–787. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.01.013
  8. Lee C., Choi J., Choi D. Effects of pravastatin on the pharmacokinetic para- meters of nimodipine after oral and intravenous administration in rats: Possible role of CYP3A4 inhibition by pravastatin. Ind. J. Pharmacol. 2012; 44(5): 624–628. doi: 10.4103/0253-7613.100395
  9. Youdim K.A., Qaiser M.Z., Begley D.J. et al. Flavonoid permeability across an in situ model of the blood-brain barrier. Free Radic. Biol. Med. 2004; 36(5): 592–604. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2003.11.023
  10. Comerford K.M., Karhausen J., Louis N.A. et al. Hypoxia-inducible Factor-1-dependent Regulation of the Multidrug Resistance (MDR1) Gene. Cancer Res. 2002; 62: 3387–3394.
  11. Cen J., Liu L., Li M.S. et al. Alteration in P-glycoprotein at the blood–brain barrier in the early period of MCAO in rats. J. Pharm. Pharmacol. 2013; 65: 665–672. doi: 10.1111/jphp.12033
  12. Ding Z.J., Yang L., Xie X. et al. Expression and significance of hypoxia-inducible factor-1 alpha and MDR1/P-glycoprotein in human colon carcinoma tissue and cells. Cancer Res. Clin. Oncol. 2010; 136(11): 1697–1707. doi: 10.1007/s00432-010-0828-5
  13. Черных И.В., Якушева Е.Н., Щулькин А.В. и др. Экспрессия гликопротеина-P в гематоэнцефалическом барьере при двухсторонней окклюзии общих сонных артерий. Научные ведомости Белгородского государственного университета. 2015; 29(4): 91–95. Chernykh I.V., Yakusheva E.N., Shchulkin A.V. et al. P-glycoprotein expression in blood-brain barrier in bilateral occlusion of the common carotid artery. Nauchnyye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. 2015; 29(4): 91–95. (In Russ.)
  14. Jauch E.C., Saver J.L., Adams H.P. et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke. A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2013; 44(3): 870–947. doi: 10.1161/STR.0b013e318284056a
  15. O’Brien F.E., Dinan T.G., Griffin B.T. et al. Interactions between antidepressants and P-glycoprotein at the blood–brain barrier: clinical significance of in vitro and in vivo findings. Br. J. Pharmacol. 2012; 165(2): 289–312. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01557.x
  16. Yang Z., Vakkalagadda B., Shen G. et al. Inhibitory effect of ketoconazole on the pharmacokinetics of a multireceptor tyrosine kinase inhibitor BMS–690514 in healthy participants: assessing the mechanism of the interaction with physiologically-based pharmacokinetic simulations. J. Clin. Pharmacol. 2013; 2: 217–227. doi: 10.1177/0091270012439208
  17. Thai K.M., Huynh N.T., Ngo T.D. et al. Three- and four-class classification models for P-glycoprotein inhibitors using counter-propagation neural networks. SAR QSAR Environ Res. 2015; 2: 139–63. doi: 10.1080/1062936X.2014.995701
  18. Salaroglio I.C., Abate C., Rolando B. et al. Validation of thiosemicarbazone compounds as P-Glycoprotein inhibitors in human primary brain–blood barrier and glioblastoma stem cells. Mol. Pharmaceutics. 2019; 16(8): 3361–3373. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b00018
  19. Zhou Y.-G., Li K.-Y., Li H.-D. Effect of the novel antipsychotic drug perospirone on P-glycoprotein function and expression in Caco-2 cells. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2008; 64(7): 697–703. doi: 10.1007/s00228-008-0487-5
  20. Riganti C., Salaroglio I.C., Pinzòn-Daza M.L. et al. Temozolomide down-regulates P-glycoprotein in human blood-brain barrier cells by disrupting Wnt3 signaling. Cell Mol. Life Sci. 2014; 71(3): 499–516. doi: 10.1007/s00018-013-1397-y
  21. Bauer M., Karch R., Zeitlinger M. et al. Approaching complete inhibition of P-glycoprotein at the human blood-brain barrier: an (R)-[11C]verapamil PET study. Clin. Trial J. Cereb. Blood Flow Metab. 2015; 35(5): 743–746. doi: 10.1038/jcbfm.2015.19
  22. Liu L., Collier A.C., Link J.M. et al. Modulation of P-glycoprotein at the human blood-brain barrier by quinidine or rifampin treatment: a positron emission tomography imaging study. Drug Metab. Dispos. 2015; 4(11): 1795–1804. doi: 10.1124/dmd.114.058685
  23. Pauli-Magnus C., Rekersbrink S., Klotz U. et al. Interaction of omeprazole, lansoprazole and pantoprazole with P-glycoprotein. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2001; 364(6): 551–557. doi: 10.1007/s00210-001-0489-7
  24. Yasar S., Zafar I., Lateef A. et al. Effect of omeprazole on the pharmacokinetics of rosuvastatin in healthy male volunteers. Am. J. Therapeutics. 2016; 23(6): 1514–1523. doi: 10.1097/MJT.0000000000000221
  25. Regardh C.J., Gabrielsson M., Hoffman K.J. et al. Pharmacokinetics and metabolism of omeprazole in animals and man – an overview. Scand. J. Gastroenterol. 1985; 108: 79–94. doi: 10.3109/00365528509095821
  26. Andersson T., Cederberg C., Heggelund A. et al. The pharmacokinetics of single and repeated once-daily doses of 10, 20 and 40 mg omeprazole as ente- ric-coated granules. Drug Invest. 1991; 3(1): 45–52.
  27. Черных И.В., Щулькин А.В., Мыльников П.Ю. и др. Методика анализа функциональной активности АВСВ1-белка в гематоэнцефалическом барьере. В сб.: Биология в высшей школе: актуальные вопросы науки, образования и междисциплинарной интеграции. Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием. Рязань; 2019: 98–100. Chernykh I.V., Shchulkin A.V., Mylnikov P.Yu. et al. Method of analysis of the functional activity of the ABCB1 protein in the blood-brain barrier. In: Biology in higher education: topical issues of science, education and interdisciplinary integration. Materials of the All-Russian scientific conference with international participation. Ryazan; 2019: 98–100. (In Russ.)
  28. Lee C., Choi J., Choi D. Effects of pravastatin on the pharmacokinetic parameters of nimodipine after oral and intravenous administration in rats: Possible role of CYP3A4 inhibition by pravastatin. Ind. J. Pharmacol. 2012; 44(5): 624–628. doi: 10.4103/0253-7613.100395
  29. Jha N.K., Kar R., Niranjan R. ABC transporters in neurological disorders: an important gateway for botanical compounds mediated neuro-therapeutics. Curr. Top. Med. Chem. 2019; 19(10): 795–798. doi: 10.2174/1568026619666190412121811
  30. Yano K., Takimoto S., Motegi T. et al. Role of P-glycoprotein in regulating cilnidipine distribution to intact and ischemic brain. Drug Metab. Pharmacokinet. 2014; 29(3): 254–258. doi: 10.2133/dmpk.dmpk-13-rg-072
  31. Rehakova R., Cebova M., Matuskova Z. Brain cholesterol and the role of statins in neuroprotection. Act. Nerv. Super Rediviva. 2016; 58(1): 11–17.
  32. Kumar A., Ekavali M., Mishra J. et al. Possible role of P-glycoprotein in the neuroprotective mechanism of berberine in intracerebroventricular streptozotocin-induced cognitive dysfunction. Psychopharmacology (Berl). 2016; 233(1): 137–152. doi: 10.1007/s00213-015-4095-7
  33. Feng B., Mills J.B., Davidson R.E. et al. In vitro P-glycoprotein assays to predict the in vivo interactions of P-glycoprotein with drugs in the central nervous system. Drug Metab. Dispos. 2008; 36: 268–275. doi: 10.1124/dmd.107.017434
  34. Якушева Е.Н., Сычев Д.А., Щулькин А.В. и др. Оценка принадлежности лекарственных препаратов к ингибиторам и индукторам белка-транспортера гликопротеина-P в эксперименте in vivo. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81(1): 17–23. Yakusheva E.N., Sychev D.A., Shchul’kin A.V. et al. In vivo assessment of drugs belonging to inhibitors and inductors of p-glycoprotein. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2018; 81(1): 17–23. (In Russ.)
  35. Watanabe K., Furuno K., Eto K. et al. First-pass metabolism of omeprazole in rats. J. Pharm. Sci. 1994; 83(8): 1131–1134. doi: 10.1002/jps.2600830812
  36. Tournier N., Goutal S., Auvity S. et al. Strategies to inhibit ABCB1- and ABCG2-mediated efflux transport of erlotinib at the blood-brain barrier: a PET study on nonhuman primates. J. Nucl. Med. 2017; 58(1): 117–122. doi: 10.2967/jnumed.116.178665
  37. Damont A., Goutal S., Auvity S. et al. Imaging the impact of cyclosporin A and dipyridamole on P-glycoprotein (ABCB1) function at the blood-brain barrier: a [11C]-N-desmethyl-loperamide PET study in nonhuman primates. Eur. J. Pharm. Sci. 2016; 91: 98–104. doi: 10.1016/j.ejps.2016.06.005

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Динамика концентраций ФФ в плазме крови после его внутривенного введения в дозе 10 мг/кг массы контрольным крысам и животным на фоне введения омепразола (17,6 мг/кг внутривенно).

Скачать (65KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Динамика концентраций ФФ в гомогенате коры головного мозга после его внутривенного введения в дозе 10 мг/кг массы контрольным крысам и животным на фоне введения омепразола (17,6 мг/кг внутривенно).

Скачать (58KB)
Метаданные

© Черных И.В., Щулькин А.В., Мыльников П.Ю., Кириченко Е.Е., Гацанога М.В., Якушева Е.Н., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».