Ассоциация между генетическими полиморфизмами CES1, CYP3A и гепатотоксичностью ремдесивира у пациентов с COVID-19

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Гепатотоксичность является наиболее распространенным нежелательным явлением, связанным с лечением ремдесивиром. Карбоксилэстеразы (CES1 и CES2) и CYP3A участвуют в метаболизме ремдесивира. Носительство генетических полиморфизмов CES и CYP3A может влиять на фармакокинетику и безопасность препаратов, метаболизируемых этими ферментами.

Цель исследования: оценить влияние носительства полиморфизмов генов CES1, CES2, CYP3A4*22 и CYP3A5*3 на гепатотоксичность ремдесивира у госпитализированных пациентов с COVID-19.

Методы. В исследование были включены 139 госпитализированных пациентов. Мы определили носительство различных аллельных вариантов гена CES1 (rs2244613, rs2244614, rs8192950, rs8192935, rs2307240), CES2 (rs11075646), CYP3A4*22 (rs35599367) и CYP3A5*3 (rs776746) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Для оценки повреждения печени отмечены уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до и после лечения. Проведено сравнение частоты развития гепатоксичности при применении ремдесивира между носителями различных полиморфизмов изученных генов.

Результаты. Генотип AA rs2244614, генотип GG rs8192950 и генотип GG rs8192935 CES1 были связаны с троекратным повышением уровня АСТ выше верхней границы нормы. Носительство генотипа CYP3A5*3 (rs776746) GA было связано с повышением уровня как АЛТ, так и АСТ в 2–3 раза выше верхней границы нормы.

Заключение. Носительство гомозиготных полиморфных вариантов CES1 и CYP3A5*3 можно рассматривать как потенциальный маркер гепатотоксичности во время терапии ремдесивиром пациентов с COVID-19.

Об авторах

И. И. Темирбулатов

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Автор, ответственный за переписку.
Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1242-0833
Россия, Москва

Ш. П. Абдуллаев

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9001-1499
Россия, Москва

Н. П. Денисенко

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3278-5941
Россия, Москва

А. В. Крюков

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова ДЗМ

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7903-2977
Россия, Москва; Москва

С. Н. Тучкова

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-2744-2752
Россия, Москва

К. Б. Мирзаев

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9307-4994
Россия, Москва

О. В. Аверков

Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова ДЗМ

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
Россия, Москва

В. И. Вечорко

Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова ДЗМ

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
Россия, Москва

Д. А. Сычев

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: temirbulatov.ilyas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680
Россия, Москва

Список литературы

  1. Humeniuk R., Mathias A., Kirby B.J., et al. Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and Drug-Interaction Profile of Remdesivir, a SARS-CoV-2 Replication Inhibitor. Clin Pharmacokinet. 2021;60(5):569–83. doi: 10.1007/s40262-021-00984-5.
  2. Rubin D., Chan-Tack K., Farley J., Sherwat A. FDA Approval of Remdesivir – A Step in the Right Direction. N Engl J Med. 2020;383(27):2598–600. doi: 10.1056/NEJMp2032369.
  3. Amstutz A., Speich B., Mentrй F., et al. Effects of remdesivir in patients hospitalised with COVID-19: a systematic review and individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. Respir Med. 2023;11(5):453–64. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00528-8.
  4. Mega J.L., Simon T., Collet J.-P., et al. Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI. JAMA. 2010;304(16):1821. doi: 10.1001/jama.2010.1543.
  5. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 18. [Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Interim guidelines. Version 18. (In Russ.)].
  6. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov. Accessed 29.02.2024.
  7. Kim M.S., Jung S.Y., Lee S.W., et al. Hepatobiliary Adverse Drug Reactions Associated With Remdesivir: The WHO International Pharmacovigilance Study. Clin Gastroenterol Hepatol Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2021;19(9):1970–2.e3. doi: 10.1016/j.cgh.2021.04.039.
  8. Akbari H., Taghizadeh-Hesary F. COVID-19 induced liver injury from a new perspective: Mitochondria. Mitochondrion. 2023;70:103–10. doi: 10.1016/j.mito.2023.04.001.
  9. Deb S., Reeves A.A., Hopefl R., Bejusca R. ADME and Pharmacokinetic Properties of Remdesivir: Its Drug Interaction Potential. Pharmaceuticals. (Basel). 2021;14(7):655. doi: 10.3390/ph14070655.
  10. Zhu H.-J., Wang X., Gawronski B.E., et al. Carboxylesterase 1 as a Determinant of Clopidogrel Metabolism and Activation. J Pharmacol Exp Ther. 2013;344(3):665–72. doi: 10.1124/jpet.112.201640.
  11. Shi J., Wang X., Nguyen J.H., et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem Pharmacol. 2016;119:76–84. doi: 10.1016/j.bcp.2016.09.003.
  12. de With M., van Doorn L., Maasland D.C., et al. Capecitabine-induced hand-foot syndrome: A pharmacogenetic study beyond DPYD. Biomed Pharmacother. 2023;159:114232. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114232.
  13. Birdwell K.A., Decker B., Barbarino J.M., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for CYP3A5 genotype and tacrolimus dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(1):19–24. doi: 10.1002/cpt.113.
  14. Kitzmiller J.P., Sullivan D.M., Phelps M.A., et al. CYP3A4/5 combined genotype analysis for predicting statin dose requirement for optimal lipid control. Drug Metabol Drug Interact. 2013;28(1):59–63. doi: 10.1515/dmdi2012-0031.
  15. Темирбулатов И.И., Крюков А.В., Мирзаев К.Б. и др. Влияние носительства полиморфных вариантов CYP3A5*3 и CYP3A4*22 на безопасность терапии ремдесивиром у пациентов с COVID-19. Антибиотики и химиотерапия. 2022;67(7–8):45–50. doi: 10.37489/0235-2990-2022-67-7-8-45-50. [Temirbulatov I.I., Kryukov A.V., Mirzaev K.B., et al. The Effect of Carriage of CYP3A5*3 and CYP3A4*22 Polymorphic Variants on the Safety of Remdesivir Therapy in Patients with COVID-19. Antibiot Chemother. 2022;67(7–8):45–50. (In Russ.)].
  16. Темирбулатов И.И., Крюков А.В., Мирзаев К.Б. и др. Оценка ассоциации полиморфизмов CES1 (rs2244613) с безопасностью применения ремдесивира у госпитализированных пациентов с COVID-19. Медицинский совет. 2022;(23):304–9. [Temirbulatov I.I., Kryukov A.V., Mirzaev K.B., et al. Evaluation of the association of CES1 (rs2244613) polymorphisms with the safety of remdesivir in hospitalized patients with COVID-19. Med Council. 2022;(23):304–9. (In Russ.)]. doi: 10.21518/2079-701X-2022-16-23-304-309.
  17. Shen Y., Eades W., Yan B. Remdesivir potently inhibits carboxylesterase-2 through covalent modifications: signifying strong drug-drug interactions. Fundam Clin Pharmacol. 2021;35(2):432–34. doi: 10.1111/fcp.12643.
  18. Wang D., Zou L., Jin Q., et al. Human carboxylesterases: a comprehensive review. Acta Pharm Sin B. 2018;8(5):699–712. doi: 10.1016/j.apsb.2018.05.005.
  19. Biswas M., Sawajan N., Rungrotmongkol T., et al. Pharmacogenetics and Precision Medicine Approaches for the Improvement of COVID-19 Therapies. Front Pharmacol. 2022;13:326. doi: 10.3389/FPHAR.2022.835136/BIBTEX.
  20. Takahashi T., Luzum J.A., Nicol M.R., Jacobson P.A. Pharmacogenomics of COVID-19 therapies. Npj Genomic Med. 2020;5(1):35. doi: 10.1038/s41525-020-00143-y.
  21. Rezaee H., Pourkarim F., Pourtaghi-Anvarian S., et al. Drug-drug interactions with candidate medications used for COVID-19 treatment: An overview. Pharmacol Res Perspect. 2021;9(1). doi: 10.1002/PRP2.705.
  22. Zhang Q., Melchert P.W., Markowitz J.S. In vitro evaluation of the impact of Covid-19 therapeutic agents on the hydrolysis of the antiviral prodrug remdesivir. Chem. Biol. Interact. 2022;365:110097. doi: 10.1016/j.cbi.2022.110097.
  23. Lewis J.P., Horenstein R.B., Ryan K., et al. The functional G143E variant of carboxylesterase 1 is associated with increased clopidogrel active metabolite levels and greater clopidogrel response. Pharmacogenet Genomics. 2013;23(1):1–8. doi: 10.1097/FPC.0b013e32835aa8a2.
  24. Hundt M.A., Deng Y., Ciarleglio M.M., et al. Abnormal Liver Tests in COVID-19: A Retrospective Observational Cohort Study of 1,827 Patients in a Major U.S. Hospital Network. Hepatology. 2020;72(4):1169–76. doi: 10.1002/hep.31487.
  25. Bjork J.A., Wallace K.B. Remdesivir; molecular and functional measures of mitochondrial safety. Toxicol Appl Pharmacol. 2021;433:115783. doi: 10.1016/j.taap.2021.115783.
  26. Wang Y., Zhang D., Du G., et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569–78. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9.
  27. Spinner C.D., Gottlieb R.L., Criner G.J., et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(11):1048–57. doi: 10.1001/jama.2020.16349.
  28. Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E., et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. N Engl J Med. 2020;383(19):1813–26. doi: 10.1056/NEJMoa2007764.
  29. FakhriRavari A., Malakouti M. Remdesivir and the Liver: A Concise Narrative Review of Remdesivir-Associated Hepatotoxicity in Patients Hospitalized Due to COVID-19. Pharmacoepidemiol. 2024;3(1):69–81. doi: 10.3390/pharma3010005.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».