К вопросу о возможной связи между полиморфными вариантами гена CYP2C19, остаточной концентрацией и наличием кровотечений у пациентов, перенесших острый коронарный синдром и получающих клопидогрел в составе двойной антитромботической терапии

Обоснование. Применение антитромботической терапии, основанной на клопидогреле, представляет собой эффективную стратегию вторичной профилактики ишемических событий у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с острым коронарным синдромом (ОКС). Однако до настоящего времени сохраняется неопределенность в выборе оптимальных подходов к минимизации рисков геморрагических осложнений, в т.ч. с учетом возможностей персонализированной медицины, в особенности когда пациент дополнительно получает ацетилсалициловую кислоту (АСК) или оральный антикоагулянт (двойная антитромботическая терапия – АТТ).

Цель исследования: изучение возможной связи между носительством полиморфных вариантов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19 и развитием кровотечений у пациентов, получающих клопидогрел в составе двойной АТТ после ОКС.

Методы. В ретроспективное исследование включены 150 пациентов (женщины – 20%), перенесших ОКС 30 (22–34,5) недель назад. Пациентам с сопутствующей фибрилляцией предсердий (ФП) (n=73) помимо клопидогрела были назначены прямые оральные антикоагулянты – ривароксабан/апиксабан, а пациенты без сопутствующей ФП (n=77) в дополнение к клопидогрелу получали АСК в дозе 75/100 мг/сут. Всем участникам выполнено фармакогенетическое исследование (определение полиморфных вариантов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19). Оценка кровотечений проведена ретроспективно за весь период приема АТТ, но не более 6 месяцев. Сведения о геморрагических событиях получены с помощью опросника MCMDM-1.

Результаты. В ходе ретроспективного анализа выявлены 45 (30%) пациентов с кровотечениями в анамнезе. Наиболее частыми являлись носовые кровотечения – 23 (15,3%) пациента, синяки – 21 (14%) пациент и кровотечения из полости рта – 11 (7,3%) пациентов. Среди пациентов с наличием геморрагических событий наблюдалась тенденция (р=0,25) к более частой встречаемости носителей генотипов ТТ и CT по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19 по сравнению с пациентами без подобных событий (48,9 против 37,1% соответственно). В зависимости от генотипа по CYP2C19 все пациенты были разделены на 3 подгруппы, в которых также были проанализированы следующие геморрагические события: 1) носители аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента, но без аллелей потери функции (n=50); 2) пациенты – носители аллелей потери функции и аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента CYP2C19 (n=11); 3) носители аллелей потери функции, но без аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента (n=28). В 1-й подгруппе частота кровотечений составила 36,0%, во 2-й – 36,4%, а в 3-й – 21,4% (р>0,05).

Заключение. По данным ретроспективного анализа, наличие геморрагических событий у пациентов с ОКС, получающих комбинированную АТТ на основе клопидогрела, может ассоциироваться с носительством аллеля Т (генотипы ТТ и CT) по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19, в то время как носительство аллелей потери функции в отсутствие аллелей, ведущих к повышению активности CYP2C19, наоборот, может быть взаимосвязано с меньшей частотой кровотечений. Для подтверждения выявленных тенденций требуется проведение дальнейших проспективных исследований.