Изучение биологической активности SAD-2 — нового оригинального активатора STING

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Активаторы STING с направленной доставкой в опухолевые узлы обладают высоким потенциалом в иммунотерапии рака, особенно в формате иммуноконъюгатов. Известные соединения, такие как MSA-2, не обладают достаточной активностью для их использования в качестве активной составляющей иммуноконъюгата, поэтому требуется разработка новых, более активных соединений.

Цель. Изучение биологической активности нового соединения SAD-2 и оценка его перспективности с целью разработки нового иммунобиологического препарата для терапии злокачественных новообразований.

Методы. Использованы современные методы тонкого органического синтеза и анализа полученных соединений. Соединение MSA-2 получали исходя из вератрола многостадийным синтезом. Соединение SAD-2 синтезировали из MSA-2 методом этерификации изопропиловым спиртом в присутствии тионилхлорида. Антипролиферативную активность соединений определяли методом МТТ с использованием клеточных линий колоректального рака и мононуклеаров периферической крови человека. Оценку индукции гена интерферона бета проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием моноцитарной клеточной линии человека THP-1.

Результаты. Получено новое соединение SAD-2, превосходящее по антипролиферативной активности известное соединение MSA-2 в 200–500 раз по показателю IC50, при этом активность как MSA-2, так и SAD-2 проявляется только в присутствии иммунных клеток. По относительной индукции гена IFNB1 новое соединение превосходит MSA-2 в 5–60 раз в зависимости от времени инкубации.

Заключение. Новое соединение SAD-2 является перспективным кандидатом для разработки препаратов для направленной активации сигнального пути STING в опухолевых узлах в формате иммуноконъюгата.

Об авторах

Яна Олеговна Садовская

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

Автор, ответственный за переписку.
Email: ja.sadovskaja@ronc.ru
ORCID iD: 0009-0009-7115-7797
SPIN-код: 8572-7717
Россия, Москва

Дмитрий Васильевич Гусев

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

Email: d.gusev@ronc.ru
ORCID iD: 0000-0003-0218-8265
SPIN-код: 4613-3230
Россия, Москва

Анастасия Олеговна Каримова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики»

Email: a.karimova@ronc.ru
ORCID iD: 0009-0000-0317-9948
SPIN-код: 8054-2753
Россия, Москва; Москва

Михаил Александрович Рыжиков

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики»

Email: m.ryzhikov@ronc.ru
ORCID iD: 0009-0000-2292-8537
Россия, Москва; Москва

Маргарита Геннадьевна Хотулева

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

Email: m.khotuleva@ronc.ru
ORCID iD: 0009-0008-6104-5233
Россия, Москва

Данила Михайлович Зайченко

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

Email: danilamihailovich@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0241-0065
SPIN-код: 3667-5888
Россия, Москва

Ольга Николаевна Солопова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

Email: o.solopova@ronc.ru
ORCID iD: 0000-0002-5465-6094
SPIN-код: 2807-7709

канд. биол. наук

Россия, Москва

Список литературы

  1. Couillin I, Riteau N. STING Signaling and Sterile Inflammation. Frontiers in Immunology. 2021;12:753789. doi: 10.3389/fimmu.2021.753789 EDN: DYVWKT
  2. Zhang H, You QD, Xu XL. Targeting Stimulator of Interferon Genes (STING): A Medicinal Chemistry Perspective. Journal of Medicinal Chemistry. 2020;63(8):3785–3816. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b01705 EDN: DRPDFZ
  3. Zhao J, Tong A, Liu J, Xu M, Mi P. Tumor-targeting nanocarriers amplified immunotherapy of cold tumors by STING activation and inhibiting immune evasion. Science Advances. 2025;11(26):eadr1728. doi: 10.1126/sciadv.adr1728
  4. Yang J, Ding H, Shuai B, et al. Mechanism and effects of STING–IFN-I pathway on nociception: A narrative review. Frontiers in Molecular Neuroscience. 2022;15:1081288. doi: 10.3389/fnmol.2022.1081288
  5. Hussain B, Xie Y, Wang W, et al. Activation of STING Based on Its Structural Features. Frontiers in Immunology. 2022;13:859367. doi: 10.3389/fimmu.2022.859367 EDN: YOUTHJ
  6. Parker B, Rautela J, Hertzog P. Antitumour actions of interferons: implications for cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2016;16(3):131–144. doi: 10.1038/nrc.2016.14
  7. Yu X, Cai L, Yao J, Li C, Wang X. Agonists and Inhibitors of the cGAS-STING Pathway. Molecules. 2024;29(13):3121. doi: 10.3390/molecules29133121 EDN: FWOVPI
  8. Yang J, Luo Z, Ma J, et al. A next-generation STING agonist MSA-2: From mechanism to application. Journal of Controlled Release. 2024;371:273–287. doi: 10.1016/j.jconrel.2024.05.042 EDN: FQCKDU
  9. Yi M, Niu M, Wu Y, et al. Combination of oral STING agonist MSA-2 and anti-TGF-β/PD-L1 bispecific antibody YM101: a novel immune cocktail therapy for non-inflamed tumors. Journal of Hematology & Oncology. 2022;15(1):142. doi: 10.1186/s13045-022-01363-8 EDN: HKNHIB
  10. Liu Y, Uras G, Onuwaje I, et al. Novel inhibitors of AChE and Aβ aggregation with neuroprotective properties as lead compounds for the treatment of Alzheimer’s disease. European Journal of Medicinal Chemistry. 2022;235:114305. doi: 10.1016/j.ejmech.2022.114305 EDN: MVUOZK
  11. Sailer A, Ermer F, Kraus Y, et al. Hemithioindigos for Cellular Photopharmacology: Desymmetrised Molecular Switch Scaffolds Enabling Design Control over the Isomer‐Dependency of Potent Antimitotic Bioactivity. ChemBioChem. 2019;20(10):1305–1314. doi: 10.1002/cbic.201800752 EDN: DAGBRG
  12. Mukherjee C, Kamila S, De A. Application of Directed Metalation in Synthesis. Part 4: Expedient Synthesis of Substituted Benzo[b]thiophene and Naphthothiophene. Tetrahedron. 2003;59(26):4767–4774. doi: 10.1016/S0040-4020(03)00724-5 EDN: BJFOLJ
  13. Zhang A, Geng M, Ding C, et al. Fluorine-Containing Substituted Benzothiophene Compound, and Pharmaceutical Composition and Application Thereof. Canada patent CA3125505C. March 1, 2022. Available from: https://patents.google.com/patent/CA3125505C/en
  14. Patent RUS № 2811736/ 16.01.2024. Solopova ON, Gusev DV, Kosorukov VS, et al. A new chemical compound that stimulates the production of human interferon-beta by activating the STING signaling pathway, and a method for its production. Available from: https://patents.google.com/patent/RU2811736C1/ru (In Russ.) EDN: BBAVTF
  15. Patent RUS № 2739261/ 22.12.2020. Aliev TK, Panina AA, Sveshnikov PG, et al. Method for quantitative determination of anti-proliferative activity of human Interferon-beta. Available from: https://patents.google.com/patent/RU2739261C1/ru (In Russ.) EDN: PQZPDV
  16. Altman MD, Cash BD, Chang W, et al. Benzo[b]thiophene Compounds as STING Agonists. United States patent US10703738B2. July 7, 2020. Available from: patents.google.com›patent/US10703738B2/en
  17. Chen X, Meng F, Xu Y, et al. Chemically programmed STING-activating nano-liposomal vesicles improve anticancer immunity. Nature Communications. 2023:14(1):4584. doi: 10.1038/s41467-023-40312-y EDN: JXETMC
  18. Barber GN. STING: infection, inflammation and cancer. Nature Reviews Immunology. 2015;15(12):760–770. doi: 10.1038/nri3921
  19. De Rosa C, Iommelli F, De Rosa V, et al. PBMCs as Tool for Identification of Novel Immunotherapy Biomarkers in Lung Cancer. Biomedicines. 2024;12(4):809. doi: 10.3390/biomedicines12040809 EDN: XZIDKQ
  20. Sazonova EV, Chesnokov MS, Zhivotovsky B, et al. Drug toxicity assessment: cell proliferation versus cell death. Cell Death Discov. 2022:8:417. doi: 10.1038/s41420-022-01207-x
  21. Panina AA, Rybchenko VS, Solopova ON, et al. Recombinant bispecific antibodies to the human ErbB2 receptor and interferon-beta. Acta Naturae. 2020;12(2):95–104. doi: 10.32607/actanaturae.11156 EDN: OREPGE
  22. Thomsen EA, Andersen S, Marqvorsen MHS, et al. Single-Cell Monitoring of Activated Innate Immune Signaling by a d2eGFP-Based Reporter Mimicking Time-Restricted Activation of IFNB1 Expression. Frontiers in cellular and infection microbiology. 2022;11:784762. doi: 10.3389/fcimb.2021.784762
  23. Mikhalkevich N, Russ E, Iordanskiy S. Cellular RNA and DNA sensing pathways are essential for the dose-dependent response of human monocytes to ionizing radiation. Frontiers in Immunology. 2023;14:1235936. doi: 10.3389/fimmu.2023.1235936
  24. Lai Z, Zhang Y, Hu X, et al. Therapeutic Effect of Brucea Javanica Oil Emulsion in Mice with Irinotecan-Induced Delayed Diarrhea. Drug Des Devel Ther. 2025;19:5329–5347. doi: 10.2147/DDDT.S517973
  25. Pan BS, Perera SA, Piesvaux JA, et al. An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity. Science. 2020;369(6506):eaba6098. doi: 10.1126/science.aba6098 EDN: GBYZWZ
  26. Gehrcken L, Deben C, Smits E, et al. STING Agonists and How to Reach Their Full Potential in Cancer Immunotherapy. Adv Sci (Weinh). 2025;12(17):e2500296. doi: 10.1002/advs.202500296
  27. Nie J, Zhou L, Tian W, et al. Deep insight into cytokine storm: from pathogenesis to treatment. Sig Transduct Target Ther. 2025;10(1):112. doi: 10.1038/s41392-025-02178-y

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2025

Ссылка на описание лицензии: https://eco-vector.com/for_authors.php#07
 


Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).