Dynamics of clinical and immunological parameters in retinal pigment epithelium transplantation in the context of combined immunosuppressive therapy in the rabbit model of retinal degeneration

封面

如何引用文章

全文:

详细

Progressive damage of the retinal pigment epithelium (RPE) underlies the pathogenesis of degenerative retinal diseases such as: age-related macular degeneration (AMD), Stargardt’s disease, retinitis pigmentosa, Best’s disease and others. This group of diseases led by AMD leads to irreversible loss of visual functions, blindness and disability. The possibilities of therapy of late stages of AMD are extremely limited. The most promising approach to replace the damaged retinal pigment epithelium appears to be transplantation of RPE cells derived from induced pluripotent stem cells (iPSC-RPE) into the subretinal space (SRS). Despite immune privilege in the SRS, transplantation of xenogeneic cellular material causes severe inflammation in the posterior segment of the eye and leads to graft rejection in an in vivo experiment in the absence of immunosuppression. The solution to the problem of tissue incompatibility in this case can be the use of combined immunosuppressive therapy (CIT), aimed, on the one hand, at suppression of local inflammation (in the eye) and, on the other hand, at suppression of the systemic transplantation immune response. The aim of the study: clinical and immunological analysis of the results of transplantation of IPSC-RPE suspension on the background of CIT, including single intravitreal intraoperative administration of kenalog and further systemic application of mycophenolate mofetil (MMF), in the model of RPE atrophy in rabbits. Standard and specialized ophthalmological examination was performed at early and distant terms after the intervention in order to clinically assess the posttransplantation process. To analyze the immune status, vitreous humor (VH) and blood serum (BS) of rabbits of the experimental groups were collected. The concentrations of TGF-β1, TGF-β2, and IL-2 were determined in the biomaterial using solid-phase enzyme immunoassay. According to the results of the study, subretinal transplantation of IPSC-RPE, performed against the background of combination of single intravitreal intraoperative administration of kenalog and systemic application of MMF, is a safe method, which provides preservation of the retina and other adjacent structures of the eye and allows to prevent rejection of xenogenic material during its transplantation both in a healthy eye and with pre-formed RPE atrophy, which opens perspectives for full testing of biological effects realized by IPSC-RPE.

作者简介

N. Neroeva

Helmholtz National Medical Research Eye Diseases Center

Email: angelinabrilliantova@gmail.com

PhD (Medicine), Ophthalmologist, Department of Retinal and Optic Nerve Pathology

俄罗斯联邦, 14/19 Sadovaya-Chernogryazskaya St, Moscow, 105062

N. Balatskaya

Helmholtz National Medical Research Eye Diseases Center

Email: angelinabrilliantova@gmail.com

PhD (Biology), Leading Research Associate, Head, Department of the Immunology and Virology

俄罗斯联邦, 14/19 Sadovaya-Chernogryazskaya St, Moscow, 105062

V. Neroev

Helmholtz National Medical Research Eye Diseases Center

Email: angelinabrilliantova@gmail.com

PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Science, Director

俄罗斯联邦, 14/19 Sadovaya-Chernogryazskaya St, Moscow, 105062

A. Brilliantova

Helmholtz National Medical Research Eye Diseases Center

编辑信件的主要联系方式.
Email: angelinabrilliantova@gmail.com

Postgraduate Student, Department of Retinal and Optic Nerve Pathology

俄罗斯联邦, 14/19 Sadovaya-Chernogryazskaya St, Moscow, 105062

L. Katargina

Helmholtz National Medical Research Eye Diseases Center

Email: angelinabrilliantova@gmail.com

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Eye Pathology in Children Department, Deputy Director

俄罗斯联邦, 14/19 Sadovaya-Chernogryazskaya St, Moscow, 105062

M. Lagarkova

Lopukhin Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine, Federal Medical Biological Agency

Email: angelinabrilliantova@gmail.com

PhD, MD (Biology), Correxponding Member, Russian Academy of Science, Director

俄罗斯联邦, Moscow

参考

  1. Нероев В.В., Балацкая Н.В., Светлова Е.В., Нероева Н.В., Рябина М.В., Кармокова А.Г., Лосанова О.А., Черноморец И.Ю., Илюхин П.А. Особенности локальной экспрессии мРНК, IL-1β, IL-18, CCL2/MCP-1 при моделировании атрофии пигментного эпителия и дегенерации сетчатки в эксперименте на кроликах // Молекулярная медицина, 2021. Т. 19, № 2. С. 54-62. [Neroev V.V., Balatskaya N.V., Svetlova E.V., Neroeva N.V., Ryabina M.V., Karmokova A.G, Losanova O.A., Chernomorets I.Yu., Ilyukhin P.A. Features of local expression of MRNA, IL-1β, IL-18, CCL2/MCP-1 in modeling pigment epithelium atrophy and retinal degeneration in the experiment on rabbits. Molekulyarnaya meditsina = Molecular Medicine, 2021, Vol. 19, no. 2, pp. 54-62. (In Russ.)]
  2. Нероева Н.В., Балацкая Н.В., Бриллиантова А.Г., Катаргина Л.А., Харитонов А.Е., Лагарькова М.А., Богомазова А.Н. Клинико-иммунологический анализ трансплантации ретинального пигментного эпителия, полученного из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, в условиях фармакологической иммуносупрессии у кроликов // Офтальмология, 2024.Т. 21, № 1. С. 193-204. [Neroeva N.V., Balatskaya N.V., Brilliantova A.G. Katargina L.A., Kharitonov A.E., Lagarkova M.A., Bogomazova A.N. Clinical and immunological analysis of retinal pigment epithelium transplantation derived from induced pluripotent stem cells under pharmacological immunosuppression in rabbits. Oftalmologiya = Ophthalmology, 2024, Vol. 21, no. 1, pp. 193-204. (In Russ.)]
  3. Нероева Н.В., Нероев В.В., Илюхин П.А., Кармокова А.Г., Лосанова О.А., Рябина М.В., Майбогин А.М. Моделирование атрофии ретинального пигментного эпителия // Российский офтальмологический журнал, 2020. Т. 13, № 4. С. 58-63. [Neroeva N.V., Neroev V.V., Ilyukhin P.A., Karmokova A.G., Losanova O.A., Ryabina M.V., Maybogin A.M. Modeling the atrophy of retinal pigment epithelium. Rossiyskiy oftalmologicheskiy zhurnal = Russian Ophthalmological Journal, 2020, Vol. 13, no. 4, pp. 58-63. (In Russ.)]
  4. Нероева Н.В., Свитич О.А., Нероев В.В., Кинкулькина А.Р., Балацкая Н.В., Сорожкина Е.С. Изучение локальной экспрессии генов инфламмасомного комплекса при моделировании дегенерации сетчатки in vivo // Медицинская иммунология, 2023. Т. 25, № 3. С. 631-636. [Neroeva N.V., Svitich O.A., Neroev V.V., Kinkulkina A.R., Balatskaya N.V., Sorozhkina E.S. Investigation of local expression of NLRP3 inflammasome complex genes in modeling retinal degeneration in vivo. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2023, Vol. 25, no. 3, pp. 631-636. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-IOL-2780.
  5. Birnbaum F., Böhringer D., Sokolovska Y., Sundmacher R., Reinhard T. Immunosuppression with cyclosporine A and mycophenolate mofetil after penetrating high-risk keratoplasty: a retrospective study. Transplantation, 2005, Vol. 79, no. 8, pp. 964-968.
  6. Birnbaum F., Mayweg S., Reis A., Böhringer D., Seitz B., Engelmann K., Messmer E.M., Reinhard T. Mycophenolate mofetil (MMF) following penetrating high-risk keratoplasty: long-term results of a prospective, randomised, multicentre study. Eye (Lond)., 2009, Vol. 23, no. 11, pp. 2063-2070.
  7. Fleckenstein M., Mitchell P., Freund K.B., Sadda S., Holz F.G., Brittain C., Henry E.C., Ferrara D. The progression of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology, 2018, Vol. 12, no. 3, pp. 369-390.
  8. Fujii S., Sugita S., Futatsugi Y., Ishida M., Edo A., Makabe K., Kamao H., Iwasaki Y., Sakaguchi H., Hirami Y., Kurimoto Y., Takahashi M. A strategy for personalized treatment of iPS-retinal immune rejections assessed in cynomolgus monkey models. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 9, 3077. doi: 10.3390/ijms21093077.
  9. Georgiou M., Fujinami K., Michaelides M. Inherited retinal diseases: therapeutics, clinical trials and end points-a review. Clin. Exp. Ophthalmol., 2021, Vol. 49, pp. 270-288.
  10. Ilmarinen T., Hiidenmaa H., Kööbi P., Nymark S., Sorkio A., Wang J.H., Stanzel B.V., Thieltges F., Alajuuma P., Oksala O., Kataja M., Uusitalo H., Skottman H. Ultrathin polyimide membrane as cell carrier for subretinal transplantation of human embryonic stem cell derived retinal pigment epithelium. PloS One, 2015, Vol. 10, no. 11, e0143669. doi: 10.1371/journal.pone.0143669.
  11. Kiddee W., Trope G.E., Sheng L., Beltran-Agullo L., Smith M., Strungaru M.H., Baath J., Buys Y.M. Intraocular pressure monitoring post intravitreal steroids: a systematic review. Surv. Ophthalmol., 2013, Vol. 58, no. 4, pp. 291-310.
  12. Rajendran Nair D.S., Zhu D., SharmaR., Martinez Camarillo J.C., Bharti K., Hinton D.R., Humayun M.S., Thomas B.B. Long-term transplant effects of iPSC-RPE monolayer in immunodeficient RCS Rats. Cells, 2021, Vol. 10, no. 11, pp. 29-51.
  13. Rezai K.A., Farrokh-Siar L., Godowski K., Patel S.C., Ernest J.T. A model for xenogenic immune response. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 2000, Vol. 238, no. 4, pp. 352-358.
  14. Sugita S., Futatsugi Y., Ishida M., Edo A., Takahashi M. Retinal Pigment epithelial cells derived from induced pluripotent stem (iPS) cells suppress or activate T cells via costimulatory signals. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 18, 6507. doi: 10.3390/ijms21186507.
  15. Wong W.L., Su X., Li X., Cheung C.M.G., Klein R., Cheng C.-Y., Wong T.Y. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob. Health, 2014, Vol. 2, no.2, pp. e106-e116.
  16. Zhou R., Caspi R. R. Ocular immune privilege. Biol. Rep., 2010, Vol. 2, 3. doi: 10.3410/B2-3.
  17. Zierhut M., Stübiger N., Siepmann K., Deuter C.M. MMF and eye disease. Lupus., 2005, Vol. 14, Suppl. 1, pp. 50-54.

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
2. Figure 1. OCT image of a healthy rabbit retina, horizontal slice Note. Explanation in the text of the article.

下载 (49KB)
3. Figure 2. OCT images performed at pre- and at different follow-up times during subretinal transplantation of IPSCs – RPE animals into the eye with RPE atrophy (group II), horizontal slice: A, preoperatively; B, on the 14th day; C, on 28 days and more Note. Explanation in the text of the article.

下载 (202KB)

版权所有 © Нероева Н., Балацкая Н., Нероев В., Бриллиантова А., Катаргина Л., Лагарькова М., 2024

Creative Commons License
此作品已接受知识共享署名 4.0国际许可协议的许可

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».