Том 40, № 2 (2023)

Понятие ноотропов ввел в фармакологию в начале 1970-х гг. Корнелиу Джурджеа, бельгийский фармаколог румынского происхождения, на основе изучения производных 2-оксо-1-пирролидина, которые впоследствии получили название рацетамов. В работе обосновывается положение, что появлению современных представлений о ноотропах и аналогичных соединениях (психоэнергизаторах, антигипоксантах, актопротекторах) в определенном смысле предшествовала концепция адаптогенов Н.В. Лазарева (1953–1958), теоретическое развитие которой шло в сторону конкретизации отдельных положений данной концепции. Рассматривается становление проблемы ноотропов, их место в современной фармакологии, истоки и перспективы развития концепции, поиск новых фармакологических средств, обладающих ноотропными свойствами. Ноотропная активность анализируется с позиции механизмов действия рацетамов, нейропептидов, производных ГАМК, бензимидадолов.

В обзоре представлены сведения о когнитивных дисфункциях, возникающих при различных заболеваниях и состояниях, и данные, касающиеся истории создания и особенностей действия ноотропов. В обзоре представлены механизмы действия и спектры фармакологических эффектов ноотропных препаратов из различных групп: препараты, влияющие на метаболизм мозга, на нейромедиаторные системы (холинергическую, глутаматергическую, ГАМК-ергическую и другие), церебральные вазодилятаторы, нейропептиды и их аналоги, антиоксиданты, мембранопротекторы и другие. Рассмотрены свободнорадикальная и митохондриальная концепции старения и возможности применения ноотропов для коррекции когнитивных нарушений, возникающих при старении, деменциях и других нейродегеративных заболеваниях.

Расстройства нервно-психического развития (РНПР) характеризуются нарушениями формирования когнитивных функций, навыков общения, характеристик поведения и/или двигательных навыков, которые обусловлены отклонениями протекания процессов нейроонтогенеза. Факторы этиологии и патогенеза РНПР включают генетические механизмы, ранние повреждения развивающегося мозга, неблагоприятные внешние воздействия. Большинство форм РНПР манифестируют на ранних этапах развития и до того, как ребенок начинает обучение в школе. К наиболее распространенным РНПР, с которыми постоянно встречаются врачи различных специальностей, относятся нарушения развития речи и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Поскольку среди механизмов патогенеза РНПР рассматриваются нарушения процессов нейропластичности, их терапия должна быть направлена на восстановление и стимуляцию потенциала нейропластичности. Проявления РНПР, претерпевая возрастную эволюцию, значительно нарушают нормальную жизнь и оказывают неблагоприятное влияние на различные функциональные сферы не только у детей, но также у подростков и взрослых. Нарастание симптомов у пациентов с РНПР в том или ином возрасте связано не с прогрессирующим характером церебральных изменений, а с усилением трудностей адаптации при увеличении нагрузок, в том числе учебных, социальных, профессиональных. Поэтому в большинстве случаев они требуют многолетнего комплексного воздействия и применения фармакотерапии, перспективы которой прежде всего связываются с ноотропными препаратами. Обсуждаются данные новых исследований эффективности ноотропов при дисфазии развития и СДВГ, рассматриваются возможные механизмы влияния ноотропов на процессы нейропластичности.

Проведено сравнение эффектов ноотропных препаратов пептидной природы селанка (300 мкг/кг/день), ноопепта (1 мг/кг/день) и семакса (0.6 мг/кг/день) на связывание лиганда ГЛИ-сайта NMDA-рецепторов [³H]-MDL105.51 после субхронического в/б и и/н введений мышам инбредных линий BALB/c и C57Bl/6. Установлено, что у мышей C57Bl/6 исходное содержание глициновых мест связывания (B_max) в коре мозга на 15% выше, а в гиппокампе на 47% меньше, чем у мышей BALB/c. В коре мозга применение и/н пути введения селанка, ноопепта и семакса приводило к уменьшению мест связывания глицина у мышей BALB/c на 18, 19 и 66%, а у мышей C57Bl/6 – на 53, 49 и 66% соответственно. В гиппокампе в результате и/н введения селанка, ноопепта и семакса изменения отмечались лишь у линии BALB/c – плотность мест связывания [³H]-MDL105.51 увеличивалась на 15, 63 и 95% соответственно. После в/б введения снижение наблюдалось только под влиянием селанка и семакса: в коре мышей BALB/c на 24 и 40%, в гиппокампе – на 11 и 19%, тогда как у мышей C57Bl/6 – на 15 и 47% в коре и на 45 и 24% в гиппокампе. Ноопепт в этих условиях был неэффективен. Однонаправленное влияние пептидов при в/б и и/н введениях в коре мозга у обеих линий может говорить об участии ГЛИ-сайта NMDA-рецепторов коры в проявлении общих фармакологических эффектов на мышах BALB/c и C57Bl/6. Напротив, специфичность влияния селанка, ноопепта и семакса при и/н введении в гиппокампе у линии мышей BALB/c может быть связана с механизмом проявления ноотропной и анксиолитической активностей изучаемых пептидов именно у этой линии мышей.

В ранее проведенных нами экспериментах было обнаружено, что ноотропные препараты пирацетам (200 мг/кг/сутки, внутрибрюшинно), пантогам (100), пантогам актив (200), фенибут (70), семакс (0.6), а также новое производное рацетама ГИЖ-290 (3) и препарат сравнения атомоксетин (3.0) в результате субхронического введения восстанавливают устойчивость внимания к новым объектам в тесте “закрытый обогащенный крестообразный лабиринт”, проявляя избирательность эффекта в отношении к субпопуляции мышей CD-1 с исходно низким индексом внимания. В настоящем исследовании изучено влияние этих препаратов на метаботропные глутаматные рецепторы (mGluRII) в префронтальной коре мозга этих мышей методом радиолигандного связывания специфического радиолиганда [G-³H]LY354740. Установлено, что плотность mGluII-рецепторов (B_max) в мозге субпопуляций с фенотипом ED-Low была на 11–25% ниже, чем у субпопуляций с фенотипом ED-High. Ни один из препаратов не оказывал влияния на эти рецепторы в субпопуляции с фенотипом ED-High, тогда как в отношении фенотипа ED-Low эффективность проявили фенибут, семакс и ГИЖ-290, увеличившие величины B_max на 60, 19 и 22% соответственно. Таким образом, впервые показано, что mGluRII рецепторы вовлечены в патогенез ухудшения внимания, а ноотропные препараты фенибут, семакс и ГИЖ-290 (2,6-диметиланилид (2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил) уксусной кислоты) избирательно нормализуют исходно низкую плотность этих рецепторов, что подтверждает перспективность их применения в качестве средств для терапии синдрома дефицита внимания.

Наши предыдущие исследования показывают изменения в работе головного мозга крыс как на поведенческом, так и на биохимическом уровнях организации, вызванные воздействием моделируемого в эксперименте одного из критических факторов межпланетного космического полета, а именно космической радиации. Таким образом, возникает вопрос, затрагивают ли эти изменения и молекулярные процессы, лежащие в основе работы головного мозга. Для анализа на молекулярном уровне нами были выбраны белки, входящие в SNARE-комплекс (soluble NSF attachment receptor), которые осуществляют процессы слияния внутриклеточных транспортных везикул с клеточной мембраной или органеллой-мишенью. Соответственно, цель нашей работы заключалась в определении изменений уровня мРНК, кодирующей различные белки из структуры SNARE-комплекса, под влиянием ионизирующего излучения, моделирующего солнечный ветер – один из ключевых факторов дальнего космического полета. Исследованию подвергались ткани гиппокампа, являющегося ключевым отделом мозга, отвечающим за нейрогенез и механизмы памяти. Полученные данные свидетельствуют о наличии изменений в некоторых элементах SNARE-комплекса после облучения; кроме того, есть косвенные свидетельства того, что изменения зависят от исходных типологических характеристик животных. Таким образом, мы можем говорить о том, что нарушения в работе центральной нервной системы (ЦНС) после облучения в дозах, сравнимых с дозами, получаемыми при совершении межпланетного комического полета, наблюдаются на всех уровнях организации работы головного мозга.