ВЛИЯНИЕ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ НА АУТОФАГИЮ И mTOR-СИГНАЛИНГ В РАЗВИВАЮЩЕМСЯ МОЗГЕ КРЫСЫ

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Аутофагия и mTOR-сигналинг являются фундаментальными механизмами, регулирующими клеточный гомеостаз и нейрогенез. Изменения в этих процессах ассоциируются с когнитивными дисфункциями и аномалиями формирования различных структур мозга, что также наблюдается у потомства после пренатальной гипергомоцистеинемии (ГГЦ). В настоящей работе исследована возможность воздействия материнской ГГЦ на активность процессов аутофагии и сигнального пути mTOR в мозге плодов и потомства. Полученные данные демонстрируют отсутствие значимых изменений в уровнях mTOR и его фосфорилированной формы (p-mTOR), а также ключевых эффекторных белков (rpS6, p-rpS6, 4E-BP1 и p-4E-BP1) в мозге плода на ранних эмбриональных (14-й день развития, Е14) этапах развития и в постнатальном онтогенеза (5-й и 20-й день жизни, Р5 и Р20) в теменной коре крыс, за исключением позднего эмбрионального периода (Е20), который характеризуется снижением уровня 4E-BP1 и p-rpS6 (Ser235/236) при ГГЦ матери, индуцированной метиониновой нагрузкой. Уровень маркеров основных этапов аутофагии (ATG13, Beclin-1, Ambra-1, LC3B, p62, LAMP-2) не изменялся в эмбриональном мозге (Е14 и Е20) и теменной коре животных раннего постнатального развития (Р5), при этом значимого повышения количества аутофаголизосом и лизосом при ГГЦ также не происходило. Однако, повышение количества лизосом, но не аутофагосом, в теменной коре мозга Р20 у животных после пренатальной ГГЦ может быть связано с усилением лизосомального биогенеза. Таким образом, каноническое mTOR-зависимое изменение аутофагии в мозге плода и теменной коре потомства после умеренной метионин-индуцированной ГГЦ матери не является значимым механизмом негативного влияния на формирование ткани мозга.

Об авторах

А. В. Михель

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук

Email: anastasia.michel39@gmail.com
Санкт-Петербург, Россия; Санкт-Петербург, Россия

Д. С. Васильев

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук

Санкт-Петербург, Россия; Санкт-Петербург, Россия

А. В. Горбова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Санкт-Петербург, Россия

Ю. П. Милютина

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Санкт-Петербург, Россия

И. В. Залозняя

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Санкт-Петербург, Россия

Н. Л. Туманова

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук

Санкт-Петербург, Россия

А. В. Арутюнян

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Санкт-Петербург, Россия

Список литературы

  1. Restrepo L.J., Baehrecke E.H. // J Mol Biol. 2024. V. 436. № 15. Р. 168473.
  2. Allen E.A., Baehrecke E.H. // Cell Death & Differentiation. 2020. V. 27. № 3. Р. 903–918.
  3. Casares-Crespo L., Calatayud-Baselga I., García-Corzo L., Mira H. // Frontiers in Cellular Neuroscience. 2018.10.3389/fncel.2018.00339 № 12. Р. 339.
  4. Yue Z., Jin S., Yang C., Levine A. J., Heintz N. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2003. V. 100. № 25. Р. 15077–82.
  5. Maria Fimia G., Stoykova A., Romagnoli A., Giunta L., Di Bartolomeo S., Nardacci R., Corazzari M., Fuoco C., Ucar A., Schwartz P., Gruss P., Piacentini M., Chowdhury K., Cecconi F. // Nature. 2007. V. 447. № 7148. Р. 1121–1125.
  6. Lv X., Jiang H., Li B., Liang Q., Wang S., Zhao Q., Jiao J. // Scientific Reports. 2014. V. 4. № 1. Р. 6010.
  7. Deleyto-Seldas N., Efeyan A. 2021. V. 9. Р. 655731.
  8. Laplante M., Sabatini D.M. // J Cell Sci. 2009. V. 122. № Pt 20. Р. 3589–94.
  9. Biever A., Valjent E., Puighermanal E. // Front Mol Neurosci. 2015. V. 8. Р. 75.
  10. Sarkar S. // Biochem Soc Trans. 2013. V. 41. № 5. Р. 1103–30.
  11. Kuma A., Hatano M., Matsui M., Yamamoto A., Nakaya H., Yoshimori T., Ohsumi Y., Tokuhisa T., Mizushima N. // Nature. 2004. V. 432. № 7020. Р. 1032–6.
  12. Efeyan A., Zoncu R., Chang S., Gumper I., Snitkin H., Wolfson R. L., Kirak O., Sabatini D.D., Sabatini D.M. // Nature. 2013. V. 493. № 7434. Р. 679–83.
  13. Marsh D., Dragich J.M. // Neurosci Lett. 2019. V. 697. Р. 29–33.
  14. Zatyka M., Sarkar S., Barrett T. // Journal of Molecular Biology. 2020. V. 432. № 8. Р. 2735–2753.
  15. Lieberman O. J., Cartocci V., Pigulevskiy I., Molinari M., Carbonell J., Broseta M.B., Post M.R., Sulzer D., Borgkvist A., Santini E. // Frontiers in Cellular Neuroscience. 2020. V. 14. Р. 70.
  16. Merabova N., Ugartemendia L., Edlow A.G., Ibarra C., Darbinian N., Tatevosian G., Goetzl L. // Obesity (Silver Spring). 2024. V. 32. № 6. Р. 1136–1143.
  17. Lei J., Calvo P., Vigh R., Burd I. // Front Cell Neurosci. 2018. V. 12. Р. 118.
  18. Girault V., Gilard V., Marguet F., Lesueur C., Hauchecorne M., Ramdani Y., Laquerrière A., Marret S., Jégou S., Gonzalez B.J., Brasse-Lagnel C., Bekri S. // Cell Death Dis. 2017. V. 8. № 2. Р. e2610.
  19. Ars C.L., Nijs I.M., Marroun E.M., Muetzel R., Schmidt M., Steenwegde Graaff J., van der Lugt A., Jaddoe V.W., Hofman A., Steegers E.A., Verhulst F.C., Tiemeier H., White T. // Br J Nutr. 2019. V. 122. № s1. Р. S1–s9.
  20. Shcherbitskaya A.D., Milyutina Y.P., Zaloznyaya I.V., Arutjunyan A.V., Nalivaeva N.N., Zhuravin I.A. // Neurochemical Journal. 2017. V. 11. № 4. Р. 296–301.
  21. Kaur B., Sharma P.K., Chatterjee B., Bissa B., Nattarayan V., Ramasamy S., Bhat A., Lal M., Samaddar S., Banerjee S., Roy S.S. // Cell Communication and Signaling. 2023. V. 21. № 1. Р. 258.
  22. Witucki Ł., Jakubowski H. // J Inherit Metab Dis. 2023. V. 46. № 6. Р. 1114–1130.
  23. Khayati K., Antikainen H., Bonder E.M., Weber G.F., Kruger W.D., Jakubowski H., Dobrowolski R. // Faseb j. 2017. V. 31. № 2. Р. 598–609.
  24. Suszyńska-Zajczyk J., Witucki Ł., Perła-Kaján J., Jakubowski H. // Front Cell Dev Biol. 2024. V. 12. Р. 1322844.
  25. Shcherbitskaia A.D., Vasilev D.S., Milyutina Y.P., Tumanova N.L., Mikhel A.V., Zalozniaia I.V., Arutjunyan A.V. // Cells. 2021. V. 10. № 6.
  26. Arutjunyan A.V., Milyutina Y.P., Shcherbitskaia A.D., Kerkeshko G.O., Zalozniaia I.V., Mikhel A.V. // Biochemistry (Mosc). 2020. V. 85. № 2. Р. 213–223.
  27. Kielkopf C.L., Bauer W., Urbatsch I.L. // Cold Spring Harb Protoc. 2020. V. 2020. № 4. Р. 102269.
  28. Laemmli U.K. // Nature. 1970. V. 227. № 5259. Р. 680–5.
  29. Bass J.J., Wilkinson D.J., Rankin D., Phillips B.E., Szewczyk N.J., Smith K., Atherton P.J. // Scand J Med Sci Sports. 2017. V. 27. № 1. Р. 4–25.
  30. Vasilev D.S., Shcherbitskaia A.D., Tumanova N.L., Mikhel A.V., Milyutina Y.P., Kovalenko A.A., Dubrovskaya N.M., Inozemtseva D.B., Zalozniaia I.V., Arutjunyan A.V. // Cells. 2023. V. 12. № 1. Р. 189.
  31. Bar-Yosef T., Damri O., Agam G. // Front Cell Neurosci. 2019. V. 13. Р. 196.
  32. Baydas G., Koz S.T., Tuzcu M., Nedzvetsky V.S. // J Pineal Res. 2008. V. 44. № 2. Р. 181–8.
  33. Михель А.В., Залозняя И.В., Щербицкая А.Д., Васильев Д.С., Милютина Ю.П., Керкешко Г.О., Горбова А.В., Туманова Н.Л., Арутюнян А.В. // Журнал акушерства и женских болезней. 2025. V. 74. № 1. Р. 44–55.
  34. Wang M., Liang X., Cheng M., Yang L., Liu H., Wang X., Sai N., Zhang X. // Cell Death & Disease. 2019. V. 10. № 8. Р. 561.
  35. Biever A., Valjent E., Puighermanal E. // Frontiers in Molecular Neuroscience. 2015. V. Volume 8. 2015.
  36. Chiang G.G., Abraham R.T. // J Biol Chem. 2005. V. 280. № 27. Р. 25485–90.
  37. Maiese K., Chong Z.Z., Shang Y.C., Wang S. // Trends Mol Med. 2013. V. 19. № 1. Р. 51–60.
  38. Gingras A.C., Gygi S.P., Raught B., Polakiewicz R.D., Abraham R.T., Hoekstra M.F., Aebersold R., Sonenberg N. // Genes Dev. 1999. V. 13. № 11. Р. 1422–37.
  39. Abiko F., Tomoo K., Mizuno A., Morino S., Imataka H., Ishida T. // Biochem Biophys Res Commun. 2007. V. 355. № 3. Р. 667–72.
  40. Sun R., Cheng E., Velásquez C., Chang Y., Moore P. S. // J Biol Chem. 2019. V. 294. № 31. Р. 11840–11852.
  41. Böhm R., Imseng S., Jakob R.P., Hall M.N., Maier T., Hiller S. // Mol Cell. 2021. V. 81. № 11. Р. 2403–2416.e5.
  42. Düvel K., Yecies J.L., Menon S., Raman P., Lipovsky A.I., Souza A.L., Triantafellow E., Ma Q., Gorski R., Cleaver S., Vander Heiden M.G., MacKeigan J.P., Finan P.M., Clish C.B., Murphy L.O., Manning B.D. // Mol Cell. 2010. V. 39. № 2. Р. 171–83.
  43. Nguyen L.H., Sharma M., Bordey A. // Frontiers in Neuroscience. 2023. V. Volume 17. 2023.
  44. Roux P.P., Shahbazian D., Vu H., Holz M.K., Cohen M.S., Taunton J., Sonenberg N., Blenis J. // J Biol Chem. 2007. V. 282. № 19. Р. 14056–64.
  45. Pelorosso C., Watrin F., Conti V., Buhler E., Gelot A., Yang X., Mei D., McEvoy-Venneri J., Manent J.B., Cetica V., Ball L.L., Buccoliero A.M., Vinck A., Barba C., Gleeson J.G., Guerrini R., Represa A. // Hum Mol Genet. 2019. V. 28. № 22. Р. 3755–3765.
  46. Puighermanal E., Biever A., Pascoli V., Melser S., Pratlong M., Cutando L., Rialle S., Severac D., Boubaker-Vitre J., Meyuhas O., Marsicano G., Lüscher C., Valjent E. // Frontiers in Molecular Neuroscience. 2017. V. 10. Р. 419.
  47. Postnikova T.Y., Amakhin D.V., Trofimova A.M., Tumanova N.L., Dubrovskaya N.M., Kalinina D.S., Kovalenko A.A., Shcherbitskaia A.D., Vasilev D.S., Zaitsev A.V. // Cells. 2022. V. 12. № 1. Р. 58.
  48. Postnikova T.Y., Griflyuk A.V., Tumanova N.L., Dubrovskaya N.M., Mikhel A.V., Vasilev D.S., Zaitsev A.V. // Biomolecules. 2025. V. 15. № 2. Р. 305–323.
  49. Lipton S.A., Kim W.K., Choi Y.B., Kumar S., D’Emilia D.M., Rayudu P.V., Arnelle D.R., Stamler J.S. // Proc Natl Acad Sci U S A. 1997. V. 94. № 11. Р. 5923–8.
  50. Maday S., Holzbaur E.L. // J Neurosci. 2016. V. 36. № 22. Р. 5933–45.
  51. Wang M., Liang X., Cheng M., Yang L., Liu H., Wang X., Sai N., Zhang X. // Cell Death Dis. 2019. V. 10. № 8. Р. 561
  52. Walayat A., Li Y., Zhang Y., Fu Y., Liu B., Shao X.M., Zhang L., Xiao D. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2021. V. 321. № 5. Р. R791–r801.
  53. Chen G., Ke Z., Xu M., Liao M., Wang X., Qi Y., Zhang T., Frank J. A., Bower K. A., Shi X., Luo J. // Autophagy. 2012. V. 8. № 11. Р. 1577–89.
  54. Shcherbitskaia A.D., Vasilev D.S., Milyutina Y.P., Tumanova N.L., Zalozniaia I.V., Kerkeshko G.O., Arutjunyan A.V. // Neurotox Res. 2020. V. 38. № 2. Р. 408–420.
  55. Tripathi M., Zhang C.W., Singh B.K., Sinha R.A., Moe K.T., DeSilva D.A., Yen P.M. // Cell Death Dis. 2016. V. 7. № 12. Р. e2513.
  56. Virdi S., Jadavji N.M. // Metabolites. 2022. V. 12. № 9.
  57. Howell J.J., Manning B.D. // Trends Endocrinol Metab. 2011. V. 22. № 3. Р. 94–102.
  58. Milyutina Y.P., Kerkeshko G.O., Vasilev D.S., Zalozniaia I.V., Bochkovskii S.K., Tumanova N.L., Shcherbitskaia A.D., Mikhel A.V., Tolibova G.H., Arutjunyan A.V. // Biochemistry (Mosc). 2024. V. 89. № 10. Р. 1711–1726.
  59. Arutjunyan A.V., Kerkeshko G.O., Milyutina Y.P., Shcherbitskaia A.D., Zalozniaia I.V., Mikhel A.V., Inozemtseva D.B., Vasilev D.S., Kovalenko A.A., Kogan I.Y. // Biochemistry (Mosc). 2023. V. 88. № 2. Р. 262–279.
  60. Yim W. W.-Y., Mizushima N. // Cell Discovery. 2020. V. 6. № 1. Р. 6.
  61. Qiao L., Hu J., Qiu X., Wang C., Peng J., Zhang C., Zhang M., Lu H., Chen W. // Autophagy. 2023. V. 19. № 11. Р. 2837–2852.
  62. Alimov A., Wang H., Liu M., Frank J. A., Xu M., Ou X., Luo J. // Metab Brain Dis. 2013. V. 28. № 4. Р. 667–76.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).