Regioselective C(7)–H arylation of 2-(het)aryl [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines by aryl halides under ruthenium catalysis

Толық мәтін

ВВЕДЕНИЕ

[1, 2, 4]Триазоло[1,5-a]пиримидины (далее триазолопиримидины) обладают широким спектром биологической активности [1, 2], в том числе противораковой [3], антибактериальной [4–6], противовирусной [7], включая ВИЧ [8], антигипогликемической [9] и др. [2, 10]. Кроме того, триазолопиримидины используются как фунгициды [11, 12] и гербициды [13] в сельском хозяйстве и активно исследуются при создании новых пестицидов. Также некоторые триазолопиримидины представляют интерес в качестве перспективных флуоро- и механофоров [14], материалов светодиодов (OLED) [15], лигандов для синтеза координационных соединений и металлолекарственных средств [16, 17], синтонов для получения полициклонденсированных гетероциклов [18]. Существенное влияние на свойства триазолопиримидинов могут оказывать арильные группы в положении 7 триазолопиримидинового бицикла [14, 19].

Одним из эффективных общих подходов к синтезу биологически активных соединений является С–Н функционализация биологически активных гетероциклов, так называемых скаффолдов, которая часто реализуется в условиях металлокомплексного катализа [20–22]. Хотя существует разнообразие эффективных путей синтеза и функционализации триазолопиримидинов [2, 23–25], подходы к селективному С–Н арилированию пока разработаны в существенно меньшей степени и основаны преимущественно на использовании арилнуклеофилов в качестве арилирующих агентов. Например, предложены некаталитические методы С(7)–Н арилирования пиримидинового фрагмента магний- [26, 27] и цинкорганическими соединениями [28]. Также описаны методы окислительного арилирования (гетеро)аренами при катализе соединениями палладия [29], никеля [30], кобальта [31] и родия [19]. К недостаткам этих подходов можно отнести использование дорогостоящих металлорганических соединений и, зачастую, необходимость применения избытка солей серебра. Во многих случаях также необходимо наличие направляющей группы в арилирующем агенте [19, 31]. Подходы, основанные на использовании более доступных электрофильных арилирующих агентов, пока ограничены примерами С(7)–Н арилирования триазолопиримидинов арилйодидами при катализе комплексами меди с фенантролином [14] и арилхлоридами при катализе фосфиновыми комплексами палладия [32].

Для С–Н арилирования сложных гетероциклических субстратов часто используют катализ соединениями рутения [33–35]. При этом N-донорный гетероциклический фрагмент молекулы субстрата обычно играет роль направляющей группы, а арильная группа входит в (гетеро)ароматический заместитель [36–39]. Однако арилирование триазолопиримидинов в условиях рутениевого катализа не исследовалось. Мы предположили, что рутениевый катализ мог бы позволить селективно арилировать 2-арил- и 2-гетероарил-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидины с активацией связи С–Н (гетеро)арильного заместителя в положении 2 триазолопиримидинового бицикла.

В настоящей работе исследовано С–Н арилирование 2-(гетеро)арил-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидинов арилгалогенидами при катализе комплексами рутения(II). В результате была обнаружена необычная для рутениевого катализа направленность реакций С–Н арилирования и предложена новая каталитическая система для селективного С(7)–Н арилирования триазолопиримидинов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние лигандов и других условий исследовано на примере арилирования 2-фурил-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидина (1а) бромбензолом (схема 1, табл. 1). Мы обнаружили, что во всех исследованных условиях реакция протекает селективно, однако арильная группа вводится не в фурановое ядро, а в пиримидиновое, т.е. реакция протекает с активацией связи С(7)–Н триазолопиримидинового бицикла.

 

Схема 1

 

Таблица 1. Оптимизация условий реакции

Эксперимент	Добавка, (мол. %)	Растворитель	Основание,	T, ˚C	X	Выход 2a, %b
1	PivOH(30)	1,4-Диоксан	K2CO3	100	Br	10
2	PivOH(30)	Толуол	K2CO3	100	Br	7
3	PivOH(30)	Ацетонитрил	K2CO3	80	Br	0
4	PivOH(30)	ДМФА	K2CO3	100	Br	12
5	PivOH(30)	DMA	K2CO3	100	Br	41
6	PivOH(30)	DMA	K2CO3	150	Br	59
7	PivOH(40)	DMA	K2CO3	150	Br	74
8	PivOH(60)	DMA	K2CO3	150	Br	73
9	PivOH(40)	DMA	KOH	150	Br	0
10	PivOH(40)	DMA	Na2CO3	150	Br	40
11	PivOH(40)	DMA	KOtBu	150	Br	0
12	PivOH(30)	DMA	K2CO3	150	I	79
13	PivOH(30)	DMA	K2CO3	150	Cl	следы
14	Bipyb, 30	DMA	K2CO3	150	Br	0
15	PPh3, 30	DMA	K2CO3	150	Br	0
16	IMes·HClc	DMA	K2CO3	150	Br	22
17	IPr·HCld	DMA	K2CO3	150	Br	21
18	none	DMA	K2CO3	150	Br	14
19	PivOH(40)	DMA	K2CO3	150	Br	59e
20	PivOH(40)	DMA	K2CO3	150	Br	76f

Реагенты и условия: 1а (0.25 ммоль), PhX (0.5 ммоль), [RuCl₂(p-cymene)]₂ (0.0125–0.025 ммоль), основание (0.5 ммоль), добавка (0.1 ммоль), растворитель 2 мл.

^аВыходы определены методом ЯМР спектроскопии.

^bbipy = 2,2'-бипиридин, ^cIMes·HCl = 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазолия хлорид, ^dIPr·HCl = 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия хлорид, ^e[RuCl₂(p-cymene)]₂ – 5 мол. %, ^f[RuCl₂(p-cymene)]₂ – 10 мол. %

 

При проведении реакции в присутствии [RuCl₂(p-cymene)]₂ (7 мол. %), триметилуксусной кислоты (PivOH, 30 мол. %) в качестве карбоксилатного лиганда, промотирующего С–Н активацию [40], и карбоната калия (2 экв.) в качестве основания в таких растворителях как 1,4-диоксан, толуол, ацетонитрил или ДМФА, продукт 2a образовывался с низким выходом (табл. 1, эксперименты 1–4). При переходе к N,N-диметилацетамиду (ДМА) выход продукта 2а значительно увеличился, а повышение температуры реакции до 150 °С и загрузки PivOH до 40 мол. % позволило получить продукт 2а с выходом 74% (табл. 1, эксперимент 7). Однако дальнейшее увеличение загрузки триметилуксусной кислоты не привело к увеличению выхода 2а. Также в качестве оснований были исследованы KO^tBu, KOH, Na₂CO₃, однако в этом случае реакция либо не протекала, либо выход продукта был значительно ниже, чем в случае К₂СО₃ (табл. 1, эксперименты 9–11).

Реакция с хлорбензолом протекала очень медленно, в реакционной смеси обнаруживались лишь следы продукта 2а (табл. 1, эксперимент 13), тогда как в реакции с йодбензолом выход соединения 2а составил 79% (эксперимент 12). Также вместо пивалоиловой кислоты были протестированы другие лиганды – N-гетероциклические карбены (вводили в реакцию виде солей-пролигандов IMes·HCl и IPr·HCl), трифенилфосфин и 2,2-дипиридил, однако в присутствии этих лигандов выход продукта 2а оказался значительно ниже (эксперименты 14–17). Также выход соединения 2а снижался до 14% в отсутствие пивалоиловой кислоты (эксперимент 18), что говорит о высокой вероятности реализации согласованного механизма С–Н активации при содействии карбоксилат-аниона, так называемого CMD катализа [40]. Уменьшение загрузки [RuCl₂(p-cymene)]₂ до 5 мол. % привело к снижению выхода продукта 2а до 59%, увеличение же загрузки до 10 мол. % к существенному росту выхода продукта не привело (табл. 1, эксперименты 19, 20). Таким образом, условия, указанные в табл. 1 для эксперимента 7, были приняты в качестве оптимальных.

В оптимизированных условиях в реакцию вводили арилбромиды, содержащие различные заместители в положении 3 и 4, а также 3-бромпиридин (схема 2, табл. 2). Стоит отметить, что структура арилбромида практически не оказывала влияния на выход продуктов арилирования, который составил 54–72%. Реакция толерантна к заместителям CF₃, Сl и F в арилбромиде, что может в последующем использоваться для функционализации полученных продуктов.

 

Схема 2

 

Таблица 2. Выход продуктов арилирования 2a–s

Соединение	R	Ar(Het)	Выход, %
2a	Фуран-2-ил	Ph	72
2b		4-MeC6H4	65
2c		4-tBuC6H4	69
2d		4-FC6H4	54
2e		4-ClC6H4	68
2f		3-pyridyl	61
2g	Тиофен-2-ил	4-MeC6H4	62
2h		4-OMeC6H4	64
2i		3-OMeC6H4	66
2j		4-FC6H4	59
2k		4-ClC6H4	64
2l		4-CF3C6H4	54
2m	Фенил	Ph	71
2n		4-OMeC6H4	66
2o		3-pyridyl	58
2p	Пиридин-3-ил	Ph	63
2q		4-MeC6H4	58
2r		4-OMeC6H4	62
2s		3-OMeC6H4	59

 

Структура полученных соединений 2a–s была доказана методами спектроскопии ¹Н и ¹³С ЯМР (включая двумерные корреляционные спектры) и масс-спектрометрии высокого разрешения. Позиционная селективность арилирования однозначно доказана спектрами NOESY (рисунок), в которых наблюдается корреляционный пик между сигналами орто-протонов 7-арильной группы (H_f, рисунок) и сигналом Н-6 триазолопиримидинового бицикла (H_d, рисунок).

 

Рисунок. Cхемы ключевых корреляций в спектрах ¹H–¹H NOESY соединений 2a и 2d (а), фрагмент спектра ¹H–¹H NOESY соединения 2a (b)

 

Следует отметить, что наблюдаемая направленность арилирования является необычной для 2-(гетеро)арилазолов, в качестве которых можно рассматривать и соединения 1. Например, в аналогичных условиях арилирование 2-фурилбензимидазолов и аналогичных соединений протекает в положении 3 фуранового ядра [39], тогда как арилирование 2-фурил[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидина (1а) протекает в аннелированный пиримидиновый цикл, а не в фурановое ядро, как мы первоначально ожидали. Одна из основных причин наблюдаемой направленности С–Н арилирования может заключаться в высокой кислотности связи С(7)–Н триазолопиримидинового фрагмента [32] и, как следствие, в более высокой реакционной способности пиримидинового ядра по сравнению с 2-(гетеро)арильным заместителем на стадии С–Н активации в субстратах 1a–d.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР ¹H и ¹³C записаны на спектрометре Bruker Avance Neo (США) (300 и 75 МГц соответственно) в CDCl₃, внутренний стандарт – остаточные сигналы растворителя (7.26 м.д. для ¹H, 77.16 м.д. для ¹³С). Масс-спектры высокого разрешения получены на спектрометре «Bruker maXis Q-TOF» с ионизацией методом электрораспыления (ESI). Температуры плавления веществ определены в запаянных капиллярах на приборе ПТП. Для препаративной колоночной хроматографии использовали Silica gel 60 (Merck). Растворители предварительно перегоняли, тщательно обезвоживали стандартными методами и дегазировали продувкой аргоном.

2-(Тиофен-2-ил)[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (1b) [25], 2-фенил[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (1c) [25], 2-(пиридин-3-ил)[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (1d) [25], 3-(фуран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин [41] синтезированы по методикам из литературы, все остальные реагенты коммерчески доступны.

Страна-производитель приборов – США, а реактивов (Aldrich) – США.

2-(Фуран-2-ил)[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (1а). Смесь 0.90 г (6 ммоль) 3-(фуран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-амина, 1.31 г (8 ммоль)1,1,3,3-тетраметоксипропана и 1 мл уксусной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали и упаривали в вакууме, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь CH₂Cl₂–EtOAc (3 : 1), в качестве элюента. Выход 0.73 г (65%). Бесцветные кристаллы, т.пл. 200–201˚С. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 6.74 д.д (J 3.4, 1.8 Гц, Ar), 7.27 д.д (1H, J 3.4, 0.8 Гц, Ar), 7.37 д.д (1H, J 6.8, 4.4 Гц, Ar), 7.97 д.д, (1H, J 1.8, 0.8 Гц, Ar), 8.88 д.д (1H, J 4.4, 1.9 Гц, Ar), 9.41 д.д (1H, J 6.8, 1.9 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 111.1, 112.3, 112.5, 137.4, 145.5, 145.6, 155.2, 155.8, 157.6. Масс-спектр: найдено 187.0616, m/z [M + H]⁺; Вычислено для C₉H₇N₄O⁺ 187.0614.

Соединения 2a–s. Общая методика. Смесь соединения 1a 0.047 г (0.25 ммоль), 1b, 0.051г (0.25 ммоль), 1c 0.049 г (0.25 ммоль), или 1d 0.049 г (0.25 ммоль), соответствующего арилбромида (0.5 ммоль), 0,011 г (0.0175 ммоль) [RuCl₂(p-cymene)]_2, 0.069 г (0.5 ммоль) K₂CO₃, 2.5 мл N,N-диметилацетамида и 0.077 г (0.075 ммоль) триметилуксусной кислоты перемешивали в атмосфере аргона 24 ч при 150˚С. По окончании реакции смесь охлаждали, фильтровали через слой целита и упаривали, после чего смесь очищали с использованием колоночной хроматографии (SiO₂/дихлорметан–этилацетат, 3 : 1).

2-(Фуран-2-ил)-7-фенил[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2а). Выход 0.047 г (72%), бесцветные кристаллы, т.пл. 174–175˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 6.59 д.д (1H, J 3.4, 1.8 Гц, Ar), 7.20 д (1H, J 4.6 Гц, Ar), 7.32 д.д (1H, J 3.5, 0.8 Гц, Ar), 7.57–7.67 м (4H, Ar), 8.12–8.21 м (2H, Ar), 8.84 д (1H, J 4.6 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 109.2, 112.1, 113.1, 129.2, 129.5, 129.9, 132.1, 144.8, 146.1, 148.2, 154.5, 158.8. Масс-спектр: найдено 263.0925, m/z [M+H]⁺; Вычислено для C₁₅H₁₁N₄O⁺ 263.0927.

2-(Фуран-2-ил)-7-(пара-толил)-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2b). Выход 0.045 г (65%), бесцветные кристаллы, т.пл. 186–187˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 2.47 с (3H, СН₃), 6.57 уш.с (1H, Ar), 7.17 д (1H, J 4.7 Гц, Ar), 7.30 д (1H, J 3.5 Гц, Ar), 7.41 д (2H, J 7.9 Гц, Ar), 7.62 с (1H, Ar), 8.08 д (2H, J 7.9 Гц, Ar), 8.79 д (1H, J 4.7 Гц). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 21.8, 108.8, 112.1, 113.0, 126.9, 129.5, 129.8, 142.8, 144.7, 146.2, 148.3, 154.4, 157.1, 158.7. Масс-спектр: найдено 277.1083, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₆H₁₃N₄O⁺ 277.1084.

2-(Фуран-2-ил)-7-(4-трет-бутилфенил)-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2c). Выход 0.054 г (68%), бесцветные кристаллы, т.пл. 238–239˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 1.40 c (9H), 6.58 д.д (1H, J 3.4, 1.8 Гц, Ar), 7.19 д (1H, J 4.7 Гц, Ar), 7.30–7.36 м (1H, Ar), 7.61–7.66 м (3H, Ar), 8.12–8.15 м (2H, Ar), 8.80 д (1H, J 4.7 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 31.1, 35.2, 108.7, 112.0, 112.9, 126.1, 126.8, 129.2, 144.7, 146.1, 148.1, 154.4, 155.7, 158.6. Масс-спектр: найдено 319.1558, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₉H₁₉N₄O⁺ 319.1553.

2-(Фуран-2-ил)-7-(4-фторфенил)-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2d). Выход 0.038 г (54%), бесцветные кристаллы, т.пл. 201–202˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 6.59 д.д (1H, J 3.5, 1.8 Гц, Ar), 7.17 д (1H, J 4.7 Гц, Ar), 7.28–7.36 м (2H, Ar), 7.64 д.д (1H, J 1.8, 0.8 Гц, Ar), 8.13–8.28 м (2H, Ar), 8.83 д (1H, J 4.7 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 108.8, 112.0, 113.1, 115.1, 115.2, 116.3, 116.5, 125.8, 125.9, 131.7, 131.9, 143.3, 144.8, 145.9, 147.0, 154.4, 157.0, 163.1, 166.5. Масс-спектр: найдено 281.0843, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₅H₁₀FN₄O⁺ 281.0833.

2-(Фуран-2-ил)-7-(4-хлорфенил)-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2e). Выход 0.050 г (68%), бесцветные кристаллы, т.пл. 220–221˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 6.59 д.д (1H, J 3.5, 1.8 Гц, Ar), 7.18 д (1H, J 4.6 Гц, Ar), 7.32 д (1H, J 3.4 Гц, Ar), 7.55–7.66 м (3H, Ar), 8.08–8.21 м (2H, Ar), 8.83 д (1H, J 4.6 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 108.8, 112.0, 113.2, 128.1, 129.4, 130.7, 138.3, 142.8, 144.8, 145.9, 154.4, 156.9, 158.7. Масс-спектр: найдено 297.0530, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₅H₁₀ClN₄O⁺ 297.0538.

2-(Фуран-2-ил)-7-(пиридин-3-ил)-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2f). Выход 0.040 г (61%), бесцветные кристаллы, т.пл. 233–235˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 6.59 д.д (1H, J 3.5, 1.8 Гц, Ar), 7.25 д (1H, J 4.3 Гц, Ar), 7.32 д.д (1H, J 3.5, 0.8 Гц, Ar), 7.54–7.64 м (2H, Ar), 8.65 д.д.д (1H, J 8.1, 2.4, 1.7 Гц, Ar), 8.81–8.89 м (2H, Ar), 9.28 д.д (1H, J 2.4, 0.9 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 109.1, 112.2, 113.4, 123.8, 126.3, 137.1, 145.0, 145.1, 145.8, 149.8, 152.6, 154.6, 157.0, 159.0. Масс-спектр: найдено 264.0876, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₄H₁₀N₅O⁺ 264.0880.

2-(Тиофен-2-ил)-7-(пара-толил)-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2g). Выход 0.045 г (62%), бесцветные кристаллы, т.пл. 155–156˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 2.49 c (3H, СН₃), 7.11–7.23 м (2H, Ar), 7.38–7.45 м (2H, Ar), 7.47 д.д (1H, J 5.0, 1.2 Гц, Ar), 7.99 д.д (1H, J 3.7, 1.2 Гц, Ar), 8.08–8.16 м (2H, Ar), 8.77 д (1H, J 4.7 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 21.8, 108.5, 127.0, 128.1, 128.8, 128.9, 129.5, 129.8, 133.6, 142.8, 147.8, 154.1, 157.3, 162.1. Масс-спектр: найдено 293.0853, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₆H₁₃N₄S⁺ 293.0855.

2-(Тиофен-2-ил)-7-(4-метоксифенил)-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2h). Выход 0.049 г (64%), бесцветные кристаллы, т.пл. 143–144˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 3.92 с (3H, ОМе), 7.06–7.19 м (4H, Ar), 7.46 д.д (1H, J 5.0, 1.2 Гц, Ar), 7.99 д.д (1H, J 3.7, 1.2 Гц, Ar), 8.17–8.28 м (2H, Ar), 8.73 д (1H, J 4.8 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 55.6, 107.9, 114.4, 121.9, 128.0, 128.6, 128.8, 131.4, 133.6, 147.4, 153.9, 157.2, 161.9, 162.6. Масс-спектр: найдено 309.0806, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₆H₁₃N₄OS⁺ 309.0805.

2-(Тиофен-2-ил)-7-(3-метоксифенил)-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2i). Выход 0.051 г (66%), бесцветные кристаллы, т.пл. 129–130˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 3.94 с (3H, OMe), 7.15–7.23 м (3H, Ar), 7.46–7.50 м (1H, Ar), 7.53 д (1H, J 8.1 Гц, Ar), 7.67–7.74 м (1H, Ar), 7.88 д.д (1H, J 2.6, 1.7 Гц, Ar), 8.00 д.д (1H, J 3.7, 1.2 Гц, Ar), 8.80 д (1H, J 4.7 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 55.7, 108.9, 114.9, 118.2, 121.8, 128.2, 128.9, 129.0, 130.2, 131.0, 133.6, 147.5, 154.2, 157.3, 159.9, 162.2. Масс-спектр: найдено 309.0804, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₆H₁₃N₄OS⁺ 309.0805.

2-(Тиофен-2-ил)-7-(4-фторфенил)-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2j). Выход 0.044 г (59%), бесцветные кристаллы, т.пл. 174–175˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 7.10–7.22 м (1H, Ar), 7.30–7.35 м (2H, Ar), 7.49 д.д (1H, J 5.0, 1.2 Гц, Ar), 8.00 д.д (1H, J 3.7, 1.2 Гц, Ar), 8.21–8.31 м (2H, Ar), 8.80 д (1H, J 4.7 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 108.6, 116.1, 116.4, 125.9, 125.9, 128.1, 128.9, 129.0, 131.8, 131.9, 133.3, 154.1, 162.2, 163.1, 166.2. Масс-спектр: найдено 297.0610, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₅H₁₀FN₄S⁺ 297.0605.

2-(Тиофен-2-ил)-7-(4-хлорфенил)-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2k). Выход 0.050 г (64%), бесцветные кристаллы, т.пл. 210–211˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 7.13–7.21 м (2H, Ar), 7.49 д.д (J 5.0, 1.2 Гц, 1H), 7.57–7.66 м (2H, Ar), 7.99 д.д (1H, J 3.7, 1.2 Гц, Ar), 8.12–8.21 м (2H, Ar), 8.81 д (1H, J 4.7 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 108.7, 128.2, 128.2, 129.0, 129.1, 129.4, 130.9, 133.4, 138.4, 146.5, 154.2, 157.2, 162.3. Масс-спектр: найдено 313.0309, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₅H₁₀ClN₄S⁺ 313.0309.

2-(Тиофен-2-ил)-7-(4-трифторметилфенил)-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2l). Выход 0.047 г (54%), бесцветные кристаллы, т.пл. 160–161˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 7.14–7.24 м (2H, Ar), 7.48–7.52 м (1H, Ar), 7.90 д (2H, J 7.9 Гц, Ar), 7.95–8.04 м (1H, Ar), 8.32 д (2H, J 8.2 Гц, Ar), 8.85 д.д (1H, J 4.6, 2.5 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 109.3, 126.0, 126.1, 126.1, 126.2, 128.2, 129.2, 129.3, 130.0, 133.2, 146.1, 154.3, 157.1, 162.5. Масс-спектр: найдено 347.0568, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₆H₁₀F₃N₄S⁺ 347.0573.

2,7-Дифенил[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2m). Выход 0.048 г (71%), бесцветные кристаллы, т.пл. 166–167˚С (165–167˚С [14]). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 7.20 д (1H, J 4.6 Гц, Ar), 7.44–7.54 м (3H, Ar), 7.59–7.68 м (3H, Ar), 8.18–8.24 м (2H, Ar), 8.35–8.41 м (2H, Ar), 8.81 д (1H, J 4.6 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 108.8, 127.7, 128.7, 128.9, 129.5, 129.9, 130.5, 130.7, 131.9, 147.8, 154.0, 157.3, 165.8. Спектральные характеристики продукта идентичны описанным [14].

7-(4-Метоксифенил)-2-фенил[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2n). Выход 0.050 г (66%), бесцветные кристаллы, т.пл. 152–153˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 3.93 с (3H, OMe), 7.07–7.18 м (3H, Ar), 7.49 д.д (3H, J 5.1, 2.0 Гц, Ar), 8.23–8.32 м (2H, Ar), 8.34–8.43 м (2H, Ar), 8.76 д (1H, J 4.7 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 108.6, 116.1, 116.4, 125.9, 125.9, 128.1, 128.9, 129.0, 131.8, 131.9, 133.3, 154.1, 162.2, 163.1, 166.2. Масс-спектр: найдено 303.1243, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₈H₁₅N₄O⁺ 303.1240.

7-(Пиридин-3-ил)-2-фенил[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2o). Выход 0.040 г (58%), бесцветные кристаллы, т.пл. 193–194˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 7.25 д (1H, J 4.6 Гц, Ar), 7.45–7.50 м (3H, Ar), 7.59 д.д.д (1H, J 8.1, 4.9, 0.9 Гц, Ar), 8.33–8.40 м (2H, Ar), 8.67 д.д.д (1H, J 8.1, 2.4, 1.7 Гц, Ar), 8.83–8.88 м (2H, Ar), 9.37 д.д (1H, J 2.4, 0.9 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 108.7, 123.5, 126.3, 127.7, 128.7, 130.2, 130.9, 137.0, 144.8, 149.8, 152.4, 154.1, 157.1, 166.1. Масс-спектр: найдено 274.1090, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₆H₁₂N₅⁺ 274.1087.

2-(Пиридин-3-ил)-7-фенил[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2p). Выход 0.043 г (63%), бесцветные кристаллы, т.пл. 207–208˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 7.22–7.26 м (1H, Ar), 7.44 с (1H, Ar), 7.61–7.70 м (3H, Ar), 8.18–8.25 м (2H, Ar), 8.64 д (1H, J 8.0 Гц, Ar), 8.73 с (1H, Ar), 8.87 д (1H, J 4.6 Гц, Ar), 9.59 с (1H, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 109.3, 123.7, 129.1, 129.6, 129.8, 132.2, 135.1, 148.2, 149.1, 151.6, 154.6, 157.4. Масс-спектр: найдено 274.1087, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₆H₁₂N₅⁺ 274.1087.

2-(Пиридин-3-ил)-7-(пара-толил)-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2q). Выход 0.044 г (58%), бесцветные кристаллы, т.пл. 209–210˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 3.93 с (3H, ОМе), 7.19 д.д (1H, J 8.0, 2.8 Гц, Ar), 7.44 д.д (1H, J 8.0, 4.6 Гц, Ar), 7.55 т (1H, J 8.0 Гц, Ar), 7.72 д (1H, J 7.9 Гц, Ar), 7.81–7.88 м (1H, Ar), 8.63 д.д (1H, J 8.0, 2.1 Гц, Ar), 8.72 с (1H, Ar), 8.86 д (1H, J 4.5 Гц, Ar), 9.59 уш.с (1H, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 55.6, 109.2, 115.0, 117.9, 121.7, 130.1, 130.8, 135.0, 147.8, 149.0, 151.4, 154.4, 157.3, 159.8, 163.6. Масс-спектр: найдено 288.1243, m/z [M + + H]⁺. Вычислено для C₁₇H₁₄N₅⁺ 288.1244.

2-(Пиридин-3-ил)-7-(4-метоксифенил)-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2r). Выход 0.047 г (62%), бесцветные кристаллы, т.пл. 209–210˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 3.95 c (3H, OMe), 7.11–7.18 м (2H, Ar), 7.22 д (1H, J 4.7 Гц, Ar), 7.44 д.д.д (1H, J 7.9, 4.9, 0.9 Гц, Ar), 8.22–8.32 м (2H, Ar), 8.65 д.т (1H, J 7.9, 2.0 Гц, Ar), 8.73 д.д (1H, J 4.8, 1.7 Гц, Ar), 8.81 д (1H, J 4.7 Гц, Ar), 9.60 д.д (1H, J 2.2, 0.9 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 55.6, 108.1, 114.5, 121.7, 123.6, 126.7, 131.4, 135.0, 144.6, 145.1, 149.0, 151.4, 154.3, 157.4, 162.7. Масс-спектр: найдено 304.1194, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₇H₁₄N₅O⁺ 304.1193.

2-(Пиридин-3-ил)-7-(3-метоксифенил)-[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидин (2s). Выход 0.045 г (59%), бесцветные кристаллы, т.пл. 169–170˚С. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 3.93 с (3H, ОМе), 7.19 д.д (1H, J 8.0, 2.8 Гц, Ar), 7.44 д.д (1H, J 8.0, 4.6 Гц, Ar), 7.55 т (1H, J 8.0 Гц, Ar), 7.72 д (1H, J 7.9 Гц, Ar), 7.81–7.88 м (1H, Ar), 8.63 д.д (1H, J 8.0, 2.1 Гц, Ar), 8.72 с (1H, Ar), 8.86 д (1H, J 4.5 Гц, Ar), 9.59 уш.с (1H, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 55.7, 109.3, 115.2, 118.0, 121.9, 123.7, 126.7, 130.3, 130.9, 135.1, 148.0, 149.1, 151.6, 154.6, 159.9, 163.8. Масс-спектр: найдено 304.1192, m/z [M + H]⁺. Вычислено для C₁₇H₁₄N₅O⁺ 304.1193.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Арилирование 2-(гетеро)арил[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидинов арилгалогенидами в условиях рутениевого катализа протекает селективно в положении 7 триазолопиримидинового бицикла, при этом 2-(гет)арильный фрагмент в реакцию не вступает, несмотря на избыток арилирующего агента. Наблюдаемая селективность не зависит от типа арильного фрагмента в положении 2 гетероциклической системы и является первым примером С(7)-арилирования 2-(гет)арил[1, 2, 4]триазоло[1,5-a]пиримидинов в положении 7 в условиях рутениевого катализа. Предложена эффективная каталитическая система и синтезирован ряд ранее неописанных 7-арилзамещенных триазолопиримидинов с выходами 54–72%.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы выражают благодарность академику РАН В.П. Ананикову за плодотворное обсуждение результатов работы и ценные замечания. Также авторы благодарят ЦКП «Нанотехнологии» ЮРГПУ(НПИ) и ЦКП ИОХ РАН за проведение аналитических экспериментов.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Работа выполнена при финансовой поддержке Совета по грантам Президента Российской Федерации (проект МК-171.2022.1.3).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в финансовой или какой-либо иной сфере.

Авторлар туралы

K. Shepelenko

Platov South-Russian State Polytechnic University (NPI)

Хат алмасуға жауапты Автор.
Email: kon1990@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-7281-5095
Ресей, Prosveschenya 132, 346428 Novocherkassk

I. Gnatiuk

Platov South-Russian State Polytechnic University (NPI)

Email: kon1990@bk.ru
ORCID iD: 0009-0003-8772-6372
Ресей, Prosveschenya 132, 346428 Novocherkassk

V. Chernyshev

Platov South-Russian State Polytechnic University (NPI)

Email: chern13@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9182-8564
Ресей, Prosveschenya 132, 346428 Novocherkassk

Әдебиет тізімі

Қосымша файлдар