New Chemical Transformation of Substituted Dinitroacetonitrile in the Reaction with Isoquinoline in Presence of Acetylene Dicarboxylic Acid Dimethyl Ester

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The reaction of substituted dinitroacetonitrile with isoquinoline in the presence of acetylene dicarboxylic acid dimethyl esters results in the formation of 1,3-dipolar cycloaddition products — a mixture of diastereomeric dimethyl-2-dinitromethyl-1,1вH-pyrimido[2,1-a]isoquinoline-3,4-dicarboxylates. The obtained compounds can be considered as promising synthons with potential antituberculosis and fungicidal activity.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Ранее были исследованы реакции замещенных (тринитро-, этилдинитро- и галогендинитроацетонитрилов) с алифатическими диазосоединениями, N-оксидами нитрилов, которые в зависимости от природы полинитрометанов завершились получением целого ряда конечных продуктов: 4-динитрометил-1,2,3-триазолов, N-оксида 3-нитроизоксазолина, 1-галоген-2,2,2-тринитроэтана, нитроалкенов и 5-динитрометил-1,2,4-оксадиазолов [1–5]. Этими реакциями ограничиваются сведения о полинитрометильных соединениях с 1,3 — диполями. Таким образом, изучение синтетического потенциала реакций замещенных динитроацетонитрилов представляется весьма актуальной задачей. Цель исследования изучение взаимодействия полинитрометанов 1а-е с 1,3 — диполем полученным из изохинолина 2 в присутствии диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты 3.Установлено, что реакция трехкомпонентной гетероциклизации полинитрометанов 1a–e с изохинолином 2 и реагентом 3 в среде осушенного ацетонитрила завершается образованием ранее неизвестных аддуктов — замещенных диметил-2-динитрометил-11вН-пиримидо[2,1-а]изохинолин-3,4-дикарбоксилатов 4a–e c выходом 52–65% (схема). Дополнительно из реакционной смеси выделены неидентифицированные смолообразные вещества с выходом 22–24%.

 

Схема 1a–e, 4a–e: R = NO2 (a), CO2Et (b), CO2Me (c), Cl (d), F (e)

 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Характер конечных продуктов реакции позволяет предположить, что в результате взаимодействия реагента 2 с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты 3 генерируется активный азотистый 1,3-диполь А. Последний в результате циклоприсоединения к молекулам диполярофильных соединений 1a–e через интермедиатные соединения В стабилизируется в конечные продукты 4a–e. В этой реакции полинитрометаны выступают в качестве активированных замещенной динитрометильной группой диполярофилов, а интермедиат А – в качестве 1,3-диполя. Возможность генерации 1,3-диполя А данным методом показана ранее [6].

Структура соединений 4a–e установлена методами ИК, ЯМР 1Н, 13С и 19F спектроскопии, масс-спектрометрии, а состав — данными элементного анализа. ИК спектры характеризуется отсутствием полос поглощения валентных колебаний группы CN при 2250–2260 см-1. Уменьшение разности частот асимметричных и симметричных валентных колебаний группы NO2 до 280–300 см–1 в продуктах 4a–e, по сравнению с исходными полинитрометанами (320–350 см–1) 1a–e, можно объяснить отсутствием электроноакцепторной нитрильной группы в циклоаддуктах 4a–e. Кроме того, в ИК спектре соединения 4е удалось зафиксировать интенсивную полосу поглощения при 1080 см–1, отражающую присутствие атома фтора в этом циклоаддукте.

Анализ спектров ЯМР 1Н показал, что целевые продукты 4а–e представляют собой смеси диастереоизомерных форм в соотношении 60:40 (рисунок). Метод колоночной хроматографии не позволил нам выделить индивидуальные диастереоизомеры.

 

Рис. Диастереоизомерные формы соединений 4а–e: R = NO2 (a), CO2Et (b), CO2Me (c), Cl (d), F (e).

 

Спектры ЯМР 1Н основных диастереоизомеров характеризуется присутствием синглетных сигналов протонов при атоме С6 пиримидинового цикла в диапазоне 6.64–6.67 м.д., отсутствующие в исходных соединениях. В спектрах ЯМР 13С основных диастереоизомеров сигналы атомов углерода С6 зафиксированы в области 74 м.д. Присутствие атома F в соединении 4е подтверждается наличием в спектре ЯМР 19F сигнала при 12.2 м.д. В масс-спектрах полученных соединений 4a–e, кроме малоинтенсивных пиков молекулярных ионов и фрагментов [М — 1]+, удалось зафиксировать пики ионов процесса диссоциативной ионизации, протекающей по типу “ретро-1,3-циклоприсоединения” по связям N1–С6 и C2–C3 пиримидинового цикла. Следует отметить, что в масс-спектрах целевых соединений, кроме вышеперечисленных сигналов, присутствует широкий набор пиков ионов, которым можно приписать несколько брутто-формул, что в итоге затрудняет более детальную интерпретацию масс-спектрограмм.

Присутствие в структуре полученных соединений изохинолинового и пиримидинового циклов и замещенной динитрометильной группы позволяет рассматривать их в качестве потенциальных биологически активных соединений с противотуберкулезной и фунгицидной активностью [7].

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Замещенные полинитрометильные соединения 1а–e получали по методикам из литературы [8–10], реагенты 2 и 3 использовали марки “х.ч.” фирмы “ALDRICH”.

ИК спектры полученных веществ 4а–e снимали на спектрофотометре InfraLUM FТ–02 (Россия) в хлороформе в интервале частот 4000–400 см–1. Спектры ЯМР 1Н, 13С и 19F записаны на приборе Bruker Avence II 300 SF (Германия) с рабочей частотой соответственно 500 и 125 MГц в ДMСO–d6, внутренний стандарт — ГМДС или внешний стандарт — CF3CO2H для спектра ЯМР 19F. Масс-спектрометрическое исследование проведено на приборе Finnigan SSQ–7000 (США) в режиме прямого ввода, энергия ионизации 70 эВ, температура испарения образца 500–550°С. Ход реакции контролировали методом восходящей ТСХ на пластинах Silufol UV–254 в системе растворителей ацетон–гексан, 2:3, проявление парами йода [11]. Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS–анализаторе Euro EA–3000 фирмы Euro Vector (Италия), температура плавления или разложения определена на приборе Stuart SMP 10 (Германия).

Диметил-2-динитрометил-11вН-пиримидо[2,1-а]изохинолин-3,4-дикарбоксилаты 4а–e. Общая методика. К энергично перемешиваемой в течение 20 мин. при 20 °С смеси 5 ммоль изохинолина 2 в 10 мл осушенного ацетонитрила и 5 ммоль диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты 3 в 10 мл того же растворителя по каплям добавляли раствор 5 ммоль реагентов 1а–e в 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Растворитель упаривали под вакуумом, остаток хроматографировали на нисходящей стеклянной колонке (10 × 500 мм), заполненной активированным силикагелем марки Silicagel 100/400 μ с использованием растворителей ряда Траппе. Элюент для соединений 4а–e — бензол.

Диметил-2-тринитрометил-11вН-пиримидо[2,1-а]изохинолин-3,4-дикарбоксилат (4а). Выход 1.453 г (65%), белые кристаллы, т.пл. 121–124°С. ИК спектр, ν, см–1: 1770–1720 с (С=О), 1635 ср (С=С), 1600, 1300 с (NO2). Спектр ЯМР 1Н (основного диастереоизомера), δ, м.д.: 3.80 c (3Н, СН3О), 3.81 с (3Н, СН3О), 6.67 с (1Н, С6Н), 7.56-7.82 м (6Низохин., 3J 7.9 Гц). Спектр ЯМР 13С (основного диастереоизомера), δ, м.д.: 51,3 (CН3), 51.5 (CH3), 74.5 (C6), 101.2–140.4 (Сизохин.), 105.3 (C7), 110.8 (С3), 143.4 (C4), 165.1 (С=O), 167.8 (C=O), 173.6 (С2). Масс–спектр, m/z (Iотн., %): 447 (15) [М]+·, 446 (5), 271 (32), 176 (15), 30 (100) [NO]+. Найдено, %: С 45.47; H 2.76; N 15.49. C17H13N5O10. Вычислено, %: C 45.64; H 2.91; N 15.66. M 447.35.

Диметил-2-(1,1-динитро-2-этокси-2-оксоэтил)-11вH-пиримидо[2,1-а]изохинолин-3,4-дикарбоксилат (4b). Выход 1.382 г (58%), бледно-желтые кристаллы, т.пл. 74–77 °С. ИК-спектр, ν, см-1: 1770–1730 с (С=О), 1635 ср (С=С), 1590, 1580, 1300 с (NO2). Спектр ЯМР 1Н (основного диастереоизомера), δ, м.д.: 1.32 т (3Н, СН3, 3J 8.0 Гц), 3.80 с (3Н, СН3О), 3.82 с (3Н, СН3О), 453 к (2Н, СН2, 3J 8.0 Гц), 6.65 с (1Н, С6Н), 7.55–7.81 м (6Низохин., 3J 7.9 Гц). Спектр ЯМР 13С (основного диастереоизомера), δ, м.д.: 14.4 (CH3), 51.2 (CН3), 51.4 (CH3), 56.8 (CH2), 74.3 (C6), 95.5 (C7), 101.1–140.3 (Сизохин.), 111.3 (С3), 143.3 (C4), 165.1 (С=O), 166.8 (C=O), 173.5 (С2), 182.4 (C=O). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 474 (12) [М]+·, 473 (8), 271 (30), 203 (10), 30 (100) [NO]+. Найдено, %: С 50.48; H 3.65; N 11.65. C20H18N4O10. Вычислено, %: C 50.63; H 3.80; N 11.81. M 474.42.

Диметил-2-(1,1-динитро-2-метокси-2-оксометил)-11вH-пиримидо[2,1-а]изохинолин-3,4-дикарбоксилат (4c). Выход 1.381 г (60 %), бледно-желтые кристаллы, т.пл. 82–85 °С. ИК спектр, ν, см–1: 1770–1730 с (С=О), 1635 ср (С=С), 1590, 1580, 1300 с (NO2). Спектр ЯМР 1Н (основного диастереоизомера), δ, м.д.: 3.80 с (3Н, СН3О), 3.82 с (3Н, СН3О), 3.85 с (3Н, СН3О), 6.65 с (1Н, С6Н), 7.54–7.82 м (6Низохин., 3J 7.9 Гц). Спектр ЯМР 13С (основного диастереоизомера), δ, м.д.: 14.4 (CH3), 51.2 (CН3), 51.4 (CH3), 56.8 (CH2), 74.3 (C6), 95.2 (C7), 101.1–140.3 (Сизохин.), 111.3 (С3), 143.3 (C4), 165.1 (С=O), 166.8 (C=O), 173.5 (С2), 182.4 (C=O). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 460 (15) [М]+·, 459 (5), 271 (34), 189 (12), 30 (100) [NO]+. Найдено, %: С 49.43; H 3.33; N 12.03. C19H16N4O10. Вычислено, %: C 49.57; H 3.48; N 12.17. M 460.29.

Диметил-2-динитрохлорметил-11вН-пиримидо[2,1-а]изохинолин-3,4-дикарбоксилат (4d). Выход 1.134 г (52 %), бледно-желтые кристаллы, т.пл. 83–86 °С. ИК спектр, ν, см–1: 1765–1720 с (С=О), 1635 ср (С=С), 1610, 1340 с (NO2). Спектр ЯМР 1Н (основного диастереоизомера), δ, м.д.: 3.80 c (3Н, СН3О), 3.81 с (3Н, СН3О), 6.64 с (1Н, С6Н), 7.54–7.79 м (6Низохин., 3J 7.9 Гц). Спектр ЯМР 13С (основного диастереоизомера), δ, м.д.: 51.3 (CН3), 51.5 (CH3), 74.2 (C6), 92.6 (C7), 101.2–140.1 (Сизохин.), 111.2 (С3), 143.1 (C4), 165.2 (С=O), 166.5 (C=O), 172.4 (С2). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 436 (12) [М]+·, 435 (5), 271 (35), 165 (10), 30 (100) [NO]+. Найдено, %: С 46.58; H 2.83; N 12.66. C17H13Cl N4O8. Вычислено, %: C 46.74; H 2.98; N 12.83. M 436.79.

Диметил-2-динитрофторметил-11вН-пиримидо[2,1-а]изохинолин-3,4-дикарбоксилат (4e). Выход 1.163 г (55 %), бесцветные кристаллы, т.пл. 112–115 °С. ИК спектр, ν, см–1: 1770–1730 с (С=О), 1635 ср (С=С), 1610, 1330 с (NO2), 1080 с (C–F). Спектр ЯМР 1Н (основного диастереоизомера), δ, м.д.: 3.80 c (3Н, СН3О), 3.81 с (3Н, СН3О), 6.65 с (1Н, С6Н), 7.53–7.79 м (6Низохин., 3J 7.9 Гц). Спектр ЯМР 13С (основного диастереоизомера), δ, м.д.: 51.3 (CН3), 51.5 (CH3), 74.6 (C6), 97.4 (C7), 101.2–140.3 (Сизохин.), 111.5 (С3), 143.6 (C4), 165.3 (С=O), 166.3 (C=O), 173.6 (С2). Спектр ЯМР 19F (основного диастереоизомера), δ, м.д.: 12.2 с (F). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 420 (15) [М]+·, 419 (8), 271 (30), 149 (12), 30 (100) [NO]+. Найдено, %: С 48.42; H 2.95; N 13.17. C17H13FN4O8. Вычислено, %: C 48.57; H 3.10; N 13.33. M 420.34.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, исследованная реакция трехкомпонентной гетероциклизации полинитрометанов 1а–e с изохинолином 2 в присутствии диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты 3 в результате реализации “one pot” процесса позволяет получать труднодоступные другими методами аннелированные соединения, сочетающие в одной молекуле изохинолиновый и пиримидиновый циклы.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляет об отсутствии конфликта интересов.

×

About the authors

E. A. Yurtaeva

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute — Branch of Volgograd State Medical University

Email: tyrkov@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-1639-1881
Russian Federation, prosp. Kalinina, 11, Pyatigorsk, 357532

A. G. Tyrkov

Astrakhan State University named V.N. Tatishchev

Author for correspondence.
Email: tyrkov@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-3229-5248
Russian Federation, pl. Shaumyana, 1, Astrakhan, 414000

References

  1. Ладыжникова Т.Д., Соловьев Н.А., Алтухов К.В., Перекалин В.В. ЖОрХ. 1988, 24, 644–650.
  2. Тырков А.Г. ЖОрХ. 2002, 38, 1269. [Tyrkov A.G. Russ. J. Org. Chem. 2002, 38, 1218–1219] doi: 10.1023/A:1020934400960
  3. Фридман А.Л., Габитов Ф.А., Сурков В.Д. ЖОрХ. 1972, 12, 2457–2463.
  4. Ладыжникова Т.Д., Тырков А.Г., Соловьев Н.А., Алтухов К.В. ЖОрХ. 1989, 25, 444–445.
  5. Ладыжникова Т.Д., Алтухов К.В., Соловьев Н.А. ЖОрХ. 1986, 22, 2618–2619.
  6. Adlu M., Yavari I. Bull. Chem. Soc. Ethiop. 2023, 37, 115–122. doi org/10.4314/bcse.v37iI.10
  7. Граник В.Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга, 2001, 278.
  8. Parker C., Emmjns W., Rolewicz H., McCallum K. Tetrahedron. 1962, 17, 79–87.
  9. Parker C. Tetrahedron. 1962, 17, 109–116.
  10. Фокин А.В., Галахов В.С., Узун А.Т., Радченко В.П., Столяров В.П. Изв. АН СССР, сер. хим. 1974, 2, 456–458.
  11. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. М.: Мир, 1981, 1, 129, 218.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure Diastereoisomeric forms of compounds 4a–e: R = NO2 (a), CO2Et(b), CO2Me (c), Cl(d), F (e).

Download (48KB)
Indexing metadata
3. Scheme 1a–e, 4a–e: R = NO2 (a), CO2Et (b), CO2Me (c), Cl (d), F (e)

Download (107KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».