Влияние инкретина глюкагоноподобного пептида-1 на фенотипический профиль мононуклеарных клеток при задержке роста плода

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Актуальность: Глюкагоноподобный пептид-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1) – инкретин, регулирующий секрецию инсулина, повышен при задержке роста плода. GLP-1 способен связываться со своими мембранными рецепторами лейкоцитов и менять их фенотип.

Цель: Изучить влияние GLP-1 на фенотипический профиль мононуклеарных клеток периферической крови у беременных с задержкой роста плода и определить потенциальные диагностические маркеры.

Материалы и методы: Исследование было проведено в два этапа. На первом этапе in vitro было изучено влияние агониста рецептора GLP-1 (лираглутида) на фенотипический профиль мононуклеарных клеток периферической крови 12 беременных женщин (6 пациенток с задержкой роста плода и 6 пациенток с физиологически протекающей беременностью) при помощи проточного цитофлоуриметра. На втором этапе в исследование было включено 56 беременных, которые были разделены на 2 группы: основная группа – 32 женщины с задержкой роста плода, группа сравнения – 24 пациентки с физиологическим течением беременности. Была проведена оценка диагностической значимости полученных маркеров (CD4, CD8, СD86 и CD163) путем изучения их содержания и уровня экспрессии в периферической крови беременных.

Результаты: При оценке влияния лираглутида in vitro на мононуклеарные клетки периферической крови беременных выявлено статистически значимое снижение CD8+ лимфоцитов (р=0,03), понижение экспрессии CD8 в лимфоцитах (р=0,03) и повышение экспрессии CD163 в моноцитах (p=0,05). В крови беременных женщин с задержкой роста плода было отмечено статистически значимое более высокое относительное содержание CD4+ (р=0,02) и CD163+ (р=0,001) моноцитов и более низкое относительное содержание CD8+ лимфоцитов (р=0,006). При этом уровень экспрессии CD163 в основной группе был статистически значимо повышен (р=0,02), в то время как уровень экспрессии CD86 моноцитами снижен (p=0,02). Проведенный ROC-анализ показал потенциальную диагностическую ценность относительного содержания CD163+ моноцитов в крови беременных для диагностики задержки роста плода (AUC=0,83).

Заключение: Полученные данные показали, что GLP-1 при задержке роста плода запускает специфический клеточный ответ в виде активации выраженного противовоспалительного эффекта в крови женщин. Изучение данного сигнального пути может позволить понять новые механизмы развития задержки роста плода и установить потенциальные маркеры, которые позволят верифицировать данное осложнение беременности на антенатальном этапе.

Об авторах

Алексей Михайлович Красный

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: alexred@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-7883-2702

к.б.н., заведующий лабораторией цитологии

Россия, Москва

Наталья Енкыновна Кан

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: kan-med@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5087-5946
SPIN-код: 5378-8437
Scopus Author ID: 57008835600
ResearcherId: B-2370-2015

д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе

Россия, Москва

Анастасия Геннадьевна Борисова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: vvv92@list.ru

аспирант

Россия, Москва

Екатерина Евгеньевна Солдатова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: katerina.soldatova95@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-6463-3403

аспирант

Россия, Москва

Виктор Леонидович Тютюнник

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: tioutiounnik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5830-5099
SPIN-код: 1963-1359
Scopus Author ID: 56190621500
ResearcherId: B-2364-2015

д.м.н., профессор, в.н.с. центра научных и клинических исследований

Россия, Москва

Мария Вячеславовна Волочаева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: m_volochaeva@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-8953-7952

к.м.н., с.н.с. департамента регионального сотрудничества и интеграции, врач 1-го родильного отделения

Россия, Москва

Список литературы

  1. Nardozza L.M., Caetano A.C., Zamarian A.C., Mazzola J.B., Silva C.P., Marçal V.M. et al. Fetal growth restriction: current knowledge. Arch. Gynecol. Obstet. 2017; 295(5): 1061-77. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-017-4341-9.
  2. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода). 2022. 76с. [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Insufficient fetal growth requiring maternal medical care (fetal growth restriction). Moscow; 2022. 76p. (in Russian)].
  3. Oke S.L., Hardy D.B. The role of cellular stress in intrauterine growth restriction and postnatal dysmetabolism. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(13): 6986. https://dx.doi.org/10.3390/ijms22136986.
  4. Hales C.N., Barker D.J. The thrifty phenotype hypothesis. Br. Med. Bull. 2001; 60: 5-20. https://dx.doi.org/10.1093/bmb/60.1.5.
  5. Кан Н.Е., Солдатова Е.Е., Тютюнник В.Л., Борисова А.Г., Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Садекова А.А., Алексеев А.А., Красный А.М. Факторы энергетического метаболизма при задержке роста плода. Акушерство и гинекология. 2024; 5: 44-52. [Kan N.E., Soldatova E.E., Tyutyunnik V.L., Borisova A.G., Tezikov Yu.V., Lipatov I.S., Sadekova A.A., Alekseev A.A., Krasnyi A.M. Factors of energy metabolism in fetal growth retardation. Obstetrics and Gynecology. 2024; (5): 44-52. (in Russian)]. https:// dx.doi.org/10.18565/aig.2024.9.
  6. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology. 2007; 132(6): 2131-57. https://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2007.03.054.
  7. Smith N.K., Hackett T.A., Galli A., Flynn C.R. GLP-1: molecular mechanisms and outcomes of a complex signaling system. Neurochem. Int. 2019; 128: 94-105. https://dx.doi.org/10.1016/j.neuint.2019.04.010.
  8. Shiraishi D., Fujiwara Y., Komohara Y., Mizuta H., Takeya M. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) induces M2 polarization of human macrophages via STAT3 activation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012; 425(2): 304-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2012.07.086.
  9. Porcheray F., Viaud S., Rimaniol A.C., Léone C., Samah B., Dereuddre-Bosquet N. et al. Macrophage activation switching: an asset for the resolution of inflammation. Clin. Exp. Immunol. 2005; 142(3): 481-9. https:// dx.doi.org/10.1111/j.1365-2249.2005.02934.x.
  10. Marx N., Husain M., Lehrke M., Verma S., Sattar N. GLP-1 receptor agonists for the reduction of atherosclerotic cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes. Circulation. 2022; 146(24): 1882-94. https://dx.doi.org/10.1161/circulationaha.122.059595.
  11. Рюмина И.И., Байбарина Е.Н., Нароган М.В., Маркелова М.М., Орловская И.В., Зубков В.В., Дегтярев Д.Н. Использование международных стандартов роста для оценки физического развития новорожденных и недоношенных детей. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2023; 11(2): 48-52. [Ryumina I.I., Baibarina E.N., Narogan M.V., Markelova M.M., Orlovskaya I.V., Zubkov V.V., Degtyarev D.N. The usage of the international growth standards to assess the physical development of newborn and premature children. Neonatology: News, Opinions, Training. 2023; 11(2): 48-52. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.33029/2308-2402-2023-11-2-48-52.
  12. Кан Н.Е., Солдатова Е.Е., Тютюнник В.Л., Волочаева М.В., Садекова А.А., Красный А.М. Диагностическая значимость определения экспрессии генов энергетического метаболизма при задержке роста плода. Акушерство и гинекология. 2023; 8: 48-55. [Kan N.E., Soldatova E.E., Tyutyunnik V.L., Volochaeva M.V., Sadekova A.A., Krasnyi A.M. Diagnostic significance of determining the expression of energy metabolism genes in fetal growth retardation. Obstetrics and Gynecology. 2023; (8): 48-55 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.93.
  13. Bendotti G., Montefusco L., Lunati M.E., Usuelli V., Pastore I., Lazzaroni E. et al. The anti-inflammatory and immunological properties of GLP-1 receptor agonists. Pharmacol. Res. 2022; 182: 106320. https://dx.doi.org/10.1016/ j.phrs.2022.106320.
  14. Lee Y.S., Jun H.S. Anti-inflammatory effects of GLP-1-based therapies beyond glucose control. Mediators Inflamm. 2016; 2016: 3094642. https:// dx.doi.org/10.1155/2016/3094642.
  15. Insuela D.B.R., Carvalho V.F. Glucagon and glucagon-like peptide-1 as novel anti-inflammatory and immunomodulatory compounds. Eur. J. Pharmacol. 2017; 812: 64-72. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2017.07.015.
  16. Mehdi S.F., Pusapati S., Anwar M.S., Lohana D., Kumar P., Nandula S.A. et al. Glucagon-like peptide-1: a multi-faceted anti-inflammatory agent. Front. Immunol. 2023; 14: 1148209. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2023.1148209.
  17. Li Y., Glotfelty E.J., Karlsson T., Fortuno L.V, Harvey B.K., Greig N.H. The metabolite GLP-1 (9-36) is neuroprotective and anti-inflammatory in cellular models of neurodegeneration. J. Neurochem. 2021; 159(5): 867-86. https://dx.doi.org/10.1111/jnc.15521.
  18. Kim Chung le T., Hosaka T., Yoshida M., Harada N., Sakaue H., Sakai T. et al. Exendin-4, a GLP-1 receptor agonist, directly induces adiponectin expression through protein kinase A pathway and prevents inflammatory adipokine expression. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009; 390(3): 613-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2009.10.015.
  19. Borg A.J., Yong H.E., Lappas M., Degrelle S.A., Keogh R.J., Da Silva-Costa F. et al. Decreased STAT3 in human idiopathic fetal growth restriction contributes to trophoblast dysfunction. Reproduction. 2015; 149(5): 523-32. https:// dx.doi.org/10.1530/REP-14-0622.
  20. Yang J., Wang Y., Yang D., Ma J., Wu S., Cai Q. et al. Wnt/β-catenin signaling regulates lipopolysaccharide-altered polarizations of RAW264.7 cells and alveolar macrophages in mouse lungs. Eur. J. Inflamm. 2021; 19: 205873922110593. https://dx.doi.org/10.1177/20587392211059362.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. А. Представлена разница в уровне относительного содержания CD4+, CD8+ лимфоцитов и CD86+, CD163+ моноцитов между клетками при действии лираглутида и контрольным экспериментом с клетками от тех же пациентов (без добавления лираглутида) (А). В. Представлена разница в уровне экспрессии CD4, CD8 лимфоцитами и CD86, CD163 моноцитами между клетками при действии лираглутида и контрольным экспериментом с клетками от тех же пациентов (без добавления лираглутида) (А)

Скачать (196KB)
Метаданные
3. Рис. 2. А. Относительное содержание CD4+, CD8+ лимфоцитов и CD86+, CD163+ моноцитов в исследуемых группах; В. Экспрессия CD4, CD8 лимфоцитами, CD86 и CD163 моноцитами в исследуемых группах

Скачать (344KB)
Метаданные
4. Рис. 3. ROC-кривая диагностики ЗРП на основании определения относительного содержания CD163+ моноцитов периферической крови женщин

Скачать (157KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».