Особенности наследования тринуклеотидных CGG повторов в гене FMR1 от женщин с преждевременной недостаточностью яичников: серия случаев

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Актуальность: В последние годы особый клинический интерес представляет потенциал передачи последующему поколению аномального числа триплетных CGG повторов в гене FMR1 в качестве биомаркера наследования преждевременного старения яичников.

Цель: Анализ особенностей здоровья детей, рожденных от матерей с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ), имеющих нарушение числа тринуклеотидных CGG повторов в гене FMR1.

Материалы и методы: В проспективное одноцентровое исследование серии непоследовательных случаев были включены 90 женщин в возрасте от 18 до 39 лет (средний возраст составил 33,5 года) с ПНЯ, которым было проведено определение CGG повторов в гене FMR1. На втором этапе исследования было проведено изучение числа CGG тринуклеотидов 27 детей, рожденных от носительниц аномального числа триплетных CGG повторов в гене FMR1.

Результаты: В 66,7% случаев у потомства были выявлены различные числовые нарушения в гене FMR1. В 7,4% случаев (2/27) наблюдается неблагоприятный исход наследования за счет формирования у сыновей синдрома Мартина–Белл вследствие экспансии тринуклеотидных повторов от носительниц премутационных аллелей. Стабильное наследование премутации в гене FMR1 наблюдается в 22,2% случаев (6/27), при этом, у девочек в сравнении с матерями отмечается тяжелый фенотип ПНЯ с ранним дебютом заболевания.

Заключение: Носительницам премутационных аллелей в гене FMR1 показано медико-генетическое консультирование с последующим решением вопроса о достижении беременности за счет донорских яйцеклеток или эмбрионов в программе ВРТ.

Об авторах

Сандра Джониевна Рштуни

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: rshtunisandra@gmail.com

аспирант отделения гинекологической эндокринологии

Россия, Москва

Надежда Васильевна Зарецкая

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: znadezda@yandex.ru

к.м.н., заведующая лабораторией клинической генетики

Россия, Москва

Мария Владимировна Кузнецова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: mkarja@mail.ru

к.б.н., с.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов Института репродуктивной генетики

Россия, Москва

Лариса Андреевна Марченко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: l_marchenko@yandex.ru

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Список литературы

  1. Qin Y., Jiao X., Simpson J.L., Chen Z.-J. Genetics of primary ovarian insufficiency: new developments and opportunities. Hum. Reprod. Update. 2015; 21(6): 787-808. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/ dmv036
  2. França M.M., Mendonca B.B. Genetics of ovarian insufficiency and defects of folliculogenesis. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2022; 36(1): 101594. https://dx.doi.org/10.1016/j.beem.2021.101594
  3. Bouilly J., Beau I., Barraud S., Bernard V., Azibi K., Fagart J. et al. Identification of multiple gene mutations accounts for a new genetic architecture of primary ovarian insufficiency. J. Clin. Endocr. Metab. 2016; 101(12): 4541-50. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2016-2152
  4. Tabolacci E., Nobile V., Pucci C., Chiurazzi P. Mechanisms of the FMR1 repeat instability: how does the CGG sequence expand? Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(10): 5425. https://dx.doi.org/10.3390/ijms23105425
  5. Eichler E.E., Richards S., Gibbs R.A., Nelson D.L. Fine structure of the human FMR1 gene. Hum. Mol. Genet. 1993; 2(8): 1147-53. https://dx.doi.org/10.1093/hmg/2.8.1147
  6. Chen L.S., Tassone F., Sahota P., Hagerman P.J. The (CGG)n repeat element within the 5' untranslated region of the FMR1 message provides both positive and negative cis effects on in vivo translation of a downstream reporter. Hum. Mol. Genet. 2003; 12(23): 3067-74. https://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddg331
  7. Webber L., Davies M., Anderson R., Bartlett J., Braat D., Cartwright B. et al.; European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline Group. ESHRE guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum. Reprod. 2016; 31(5): 926-37. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dew027
  8. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Аменорея и олигоменорея. М.; 2021. [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Amenorrhea and oligomenorrhea. Moscow; 2021. (in Russian)].
  9. Шамилова Н.Н., Марченко Л.А., Долгушина Н.В., Кузнецова Е.Б., Залетаев Д.В. Роль генетических и аутоиммунных нарушений в развитии преждевременной недостаточности яичников. Акушерство и гинекология. 2012; 4-2: 67-72. [Shamilova N.N., Marchenko L.A., Dolgushina N.V., Kuznetsova E.B., Zaletayev D.V. Role of genetic and autoimmune disorders in the development of premature ovarian failure. Obstetrics and Gynecology. 2012;( 4-2): 67-72. (in Russian)].
  10. Spector E., Behlmann A., Kronquist K., Rose N.C., Lyon E., Reddi H.V.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Laboratory testing for fragile X, 2021 revision: a technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet. Med. 2021; 23(5): 799-812. https://dx.doi.org/10.1038/s41436-021-01115-y
  11. Gleicher N., Barad D.H. The FMR1 gene as regulator of ovarian recruitment and ovarian reserve. Obstet. Gynecol. Surv. 2010; 65(8): 523-30. https://dx.doi.org/10.1097/OGX.0b013e3181f8bdda
  12. Dombrowski C., Lévesque S., Morel M.L., Rouillard P., Morgan K., Rousseau F. Premutation and intermediate-size FMR1 alleles in 10572 males from the general population: loss of an AGG interruption is a late event in the generation of fragile X syndrome alleles. Hum. Mol. Genet. 2002; 11(4): 371-8. https://dx.doi.org/10.1093/hmg/11.4.371
  13. Bussani C., Papi L., Sestini R., Baldinotti F., Bucciantini S., Bruni V., Scarselli G. Premature ovarian failure and fragile X premutation: a study on 45 women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004; 11(2): 189-91. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2003.06.003
  14. Schwartz C.E., Dean J., Howard-Peebles P.N., Bugge M., Mikkelsen M., Tommerup N. et al. Obstetrical and gynecological complications in fragile X carriers: a multicenter study. Am. J. Med. Genet. 1994; 51(4): 400-2. https://dx.doi.org/10.1002/ajmg.1320510419
  15. Welt C.K., Smith P. C., Taylor A.E. Evidence of early ovarian aging in fragile X premutation carriers. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(9): 4569-74. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2004-0347
  16. Nolin S.L., Brown W.T., Glicksman A., Houck G.E. Jr, Gargano A.D., Sullivan A. et al. Expansion of the fragile X CGG repeat in females with premutation or intermediate alleles. Am. J. Hum. Genet. 2003; 72(2): 454-64. https://dx.doi.org/10.1086/367713
  17. Beke A., Piko H., Haltrich I., Karcagi V., Rigo J. Jr, Molnar M.J., Fekete G. Study of patterns of inheritance of premature ovarian failure syndrome carrying maternal and paternal premutations. BMC Med. Genet. 2018; 19(1): 113. https://dx.doi.org/10.1186/s12881-018-0634-5
  18. Eichler E.E., Holden J.J., Popovich B.W., Reiss A.L., Snow K., Thibodeau S.N. et al. Length of uninterrupted CGG repeats determines instability in the FMR1 gene. Nat. Genet. 1994; 8(1): 88-94. https://dx.doi.org/10.1038/ng0994-88
  19. Табеева Г.И., Шамилова Н.Н., Жахур Н.А., Позднякова А.А., Марченко Л.А. Преждевременная недостаточность яичников – загадка XXI века. Акушерство и гинекология. 2013; 12: 16-21. [Tabeeva G.I., Shamilova N.N., Zhakhur N.A., Pozdnyakova A.A. Marchenko L.A. Premature ovarian failure is a mystery of the 21st century. Obstetrics and Gynecology. 2013; (12): 16-21. (in Russian)].
  20. Mailick M.R., Hong J., Rathouz P., Baker M.W., Greenberg J.S., Smith L., Maenner M. Low - normal FMR1 CGG repeat length: phenotypic associations. Front. Genet. 2014; 5: 309. https://dx.doi.org/10.3389/ fgene.2014.00309
  21. Fernandez-Carvajal I., Lopez Posadas B., Pan R., Raske C., Hagerman P.J., Tassone F. Expansion of an FMR1 grey-zone allele to a full mutation in two generations. J. Mol. Diagn. 2009; 11(4): 306-10. https://dx.doi.org/10.2353/jmoldx.2009.080174
  22. Terracciano A., Pomponi M.G., Marino G.M., Chiurazzi P., Rinaldi M.M., Dobosz M., Neri G. Expansion to full mutation ofa FMR1 intermediate allele over two generations. Eur. J. Hum. Genet. 2004; 12(4): 333-6. https://dx.doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201154
  23. Rajan-Babu I.-S., Lian M., Cheah F.S.H., Chen M., Tan A.S.C., Prasath E.B., Loh S.F., Chong S.S. FMR1 CGG repeat expansion mutation detection and linked haplotype analysis for reliable and accurate preimplantation genetic diagnosis of fragile X syndrome. Expert Rev. Mol. Med. 2017; 19: e10. https://dx.doi.org/10.1017/erm.2017.10
  24. Ardui S., Race V., de Ravel T., Van Esch H., Devriendt K., Matthijs G., Vermeesch J.R. Detecting AGG interruptions in females with a FMR1 premutation by long-read single-molecule sequencing: A 1 year clinical experience. Front. Genet. 2018; 9: 150. https://dx.doi.org/10.3389/ fgene.2018.00150

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок. Распределение CGG повторов в гене FMR1 у детей, рожденных от носительниц премутационных аллелей в гене FMR1

Скачать (85KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».