Анализ уровня регуляторных Т-клеток периферической крови как критерий оценки эффективности терапии и прогностический маркер продолжительности ремиссии псориаза

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Регуляторные Т-клетки играют ключевую роль в патогенезе псориаза. Их более подробное изучение открывает перспективы в создании эффективных методов лечения и диагностики псориаза.

Цель исследования. Обосновать возможность применения анализа уровня Трег-клеток для оценки эффективности терапии вульгарного псориаза (ВП) и в качестве маркера продолжительности ремиссии.

Методы. В исследовании участвовали 60 пациентов с ВП (25 мужчин, 35 женщин) в возрасте 18–55 лет. У 28 больных отмечалась прогрессирующая, у 19 — стационарная, у 13 — регрессирующая стадия. Для определения степени тяжести для каждого пациента высчитывался индекс PASI. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от длительности заболевания (42 пациента — менее 20 лет, 18 пациентов — 20 лет и более). Для каждого участника исследования определялся уровень субпопуляции Трег CD4+CD25+FOXР3+CD127low при помощи метода проточной цитометрии. Мы также провели наблюдение за пациентами с ВП на протяжении двух лет после завершения курса фототерапии УФБ-311 нм для оценки продолжительности ремиссии. В качестве контрольной группы нами были обследованы 42 здоровых донора, соответствующих больным основной группы по возрасту. Для статистической обработки использовалась программа Statsoft Statistica 8.0. Достоверными считали различия при р < 0,05.

Результаты. В ходе исследования установлено, что показатель относительного количества Трег-клеток в периферической крови (2,84 ± 1,00%) значимо ниже по сравнению с группой контроля здоровых доноров (4,02 ± 0,73%). Продемонстрировано, что уровни Трег-клеток при обострении ВП последовательно повышаются от прогрессирующей (2,59 ± 0,68%), стационарной (2,82 ± 1,55%) и до регрессирующей стадии (3,68 ± 1,62%); при давности заболевания менее 20 лет уровень Трег был выше (3,42 ± 1,11%), чем у болеющих более 20 лет (2,31 ± 0,62%). Также была выявлена обратная корреляция (r = –0,39) между PASI и уровнем Tрег. После фототерапии улучшение клинической картины сопровождалось статистически значимым приростом уровня Трег (2,11 ± 0,61% до начала и 3,43 ± 1,02% после курса терапии, р < 0,05). При наблюдении больных после курса УФБ-311 нм в течение 24 месяцев выявлена прямая зависимость между приростом уровня Трег-клеток и продолжительностью ремиссии (r = 0,88), что позволяет рассматривать уровни Трег-клеток как терапевтические и прогностические маркеры.

Заключение. Полученные данные наглядно демонстрируют возможность применения анализа уровня Трег-клеток у больных ВП в качестве маркера эффективности терапии и прогностического фактора продолжительности терапии. Подобный подход позволит сделать терапию ВП максимально персонифицированной.

Об авторах

Ольга Юрьевна Олисова

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN-код: 2500-7989
Scopus Author ID: 55829948600

д.м.н., профессор

Россия, 119435, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Владислава Валерьевна Гудова

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: lakmus1991@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8175-7886
SPIN-код: 1443-1090

аспирант кафедры

Россия, 119435, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Список литературы

  1. Олисова О. Ю., Гаранян Л. Г. Эпидемиология, этиопатогенез и коморбидность при псориазе — новые факты. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2017;20(4):214–219 [Olisova OY, Garanyan LG. Epidemiology, etiopathogenesis, comorbidity in psoriasis — new facts. Russian Journal of Skin and Venereal Diseases. 2017;20(4):214–219 (In Russ.)] doi: 10.18821/1560-9588-2017-20-4-214-219
  2. Augustin M, Reich K, Glaeske G, Schaefer I, Radtke M. Co-morbidity and age-related prevalence of psoriasis: Analysis of health insurance data in Germany. Acta Derm Venereol. 2010;90(2):147–151. doi: 10.2340/00015555-0770
  3. Kukreja A, Cost G, Marker J, Zhang Ch, Sun Zh, Lin-Su K, et al. Multiple immuno-regulatory defects in type-1 diabetes. J. Clin. Invest. 2002;109(1):131–140. doi: 10.1172/JCI13605
  4. de Kleer IM, Wedderburn LR, Taams LS, Patel A, Varsani H, Klein M, et al. CD4+CD25 bright regulatory T-cells actively regulate inflammation in the joints of patients with the remitting form of juvenile idiopathic arthritis. J. Immunol. 2004;172(10):6435–6443. doi: 10.4049/jimmunol.172.10.6435
  5. Crispin JC, Alcocer-Varela J, de Pablo P, Martínez A, Richaud-Patin Y, Alarcón-Segovia D. Immunoregulatory defects in patients with systemic lupus erythematosus in clinical remission. Lupus. 2003;12(5):386–393. doi: 10.1191/0961203303lu368oa
  6. Valencia X, Yarboro C, Illei G, Lipsky PE. Deficient CD4+CD25high T regulatory cell function in patients with active systemic lupus erythematosus. J. Immunol. 2007;178(4):2579–2588. doi: 10.4049/jimmunol.178.4.2579
  7. Lyssuk EY, Torgashina AV, Soloviev SK, Nassonov EL, Bykovskaia SN. Reduced number and function of CD4+CD25highFOXP3+ regulatory T-cells in patients with systemic lupus erythematosus. Adv. Exp. Med. Biol. 2007;601:113–119. doi: 10.1007/978-0-387-72005-0_12
  8. Venken K, Hellings N, Thewissen M, Somers V, Hensen K, Rummens JL, et al. Compromised CD4+CD25(high) regulatory T-cell function in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis is correlated with a reduced frequency of FOXP3-positive cells and reduced FOXP3 expression at the single-cell level. Immunology. 2008;123:79–89. doi: 10.1111/j.1365-2567.2007.02690.x
  9. Buckner JH. Mechanisms of impaired regulation by CD4(+)CD25(+)FOXP3(+) regulatory T-cells in human autoimmune diseases. Nature Rev. Immunol. 2010;10(12):849–59. doi: 10.1038/nri2889
  10. Afzali B, Edozie FC, Fazekasova H, Scottà C, Mitchell PJ, Canavan JB, et al. Comparison of regulatory T-cells in hemodialysis patients and healthy controls: implications for cell therapy in transplantation. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013;8(8):1396–1405. doi: 10.2215/CJN.12931212
  11. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. FOXP3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T-cells. Nature Immunol. 2003;4(4):330–336. doi: 10.1038/ni904
  12. Williams LM, Rudensky AY. Maintenance of the FOXP3-dependent developmental program in mature regulatory T-cells requires continued expression of FOXP3. Nature Immunol. 2007;8(3):277–284. doi: 10.1038/ni1437
  13. Gambineri E, Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis. Curr. Opin. Rheumatol. 2003;15(4):430–435. doi: 10.1097/00002281-200307000-00010
  14. Liu W, Putnam AL, Xu-Yu Z, Szot GL, Lee MR, Zhu S, et al. CD127 expression inversely correlates with FOXP3 and suppressive function of human CD4+ Treg cells. J Exp Med. 2006;203(7):1701–1711. doi: 10.1084/jem.20060772
  15. Seddiki N, Santner-Nanan B, Martinson J, Zaunders J, Sasson S, Landay A, et al. Expression of interleukin (IL)-2 and IL-7 receptors discriminates between human regulatory and activated T-cells. J. Exp. Med. 2006;203(7):1693–1700. doi: 10.1084/jem.20060468
  16. Hartigan-O'Connor DJ, Poon C, Sinclair E, McCune JM. Human CD4+ regulatory T-cells express lower levels of the IL-7 receptor alpha chain (CD127), allowing consistent identification and sorting of live cells. Immunol Methods. 2007;319(1-2):41–52. doi: 10.1016/j.jim.2006.10.008
  17. Yadav M, Stephan S, Bluestone JA. Peripherally induced tregs — role in immune homeostasis and autoimmunity. Front. Immunol. 2013;4:232. doi: 10.3389/fimmu.2013.00232
  18. Rossetti M, Spreafico R, Saidin S, Chua C, Moshref M, Leong JY, et al. Ex vivo-expanded but not in vitro-induced human regulatory T-cells are candidates for cell therapy in autoimmune diseases thanks to stable demethylation of the FOXP3 regulatory T-cell-specific demethylated region. J. Immunol. 2015;194(1):113–124. doi: 10.4049/jimmunol.1401145
  19. Bach JF, Chatenoud L. Tolerance to islet autoantigens in type 1 diabetes. Annu Rev Immunol. 2001;19:131–161. doi: 10.1146/annurev.immunol.19.1.131
  20. Kohm AP, Carpentier PA, Anger HA, Miller SD. Cutting edge: CD4+CD25+ regulatory T-cells suppress antigen-specific autoreactive immune responses and central nervous system inflammation during active experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol. 2002;169(9):4712–4716. doi: 10.4049/jimmunol.169.9.4712
  21. Wu AJ, Hua H, Munson SH, McDevitt HO. Tumor necrosis factor-alpha regulation of CD4+CD25+ T-cell levels in NOD mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(19):12287–12292. doi: 10.1073/pnas.172382999
  22. Hoffmann P, Ermann J, Edinger M, Fathman CG, Strober S. Donor-type CD4(+)CD25(+) regulatory T-cells suppress lethal acute graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation. J Exp Med. 2002;196(3):389–399. doi: 10.1084/jem.20020399
  23. Miyara M, Gorochov G, Ehrenstein M, Musset L, Sakaguchi S, Amoura. Human FOXP3+ regulatory T-cells in systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2011;10(12):744–755. doi: 10.1016/j.autrev.2011.05.004
  24. Хайрутдинов В. Р., Михайличенко А. Ф., Мухина М. С., Самцов А. В., Имянитов Е. Н., Иванов А. М. Роль Т-регуляторных клеток в патогенезе псориаза. Вестник дерматологии и венерологии. 2011;87(5):78–85. [Khairytdinov VR, Michailchenco AF, Mukhina MA, Samtsov AV, Imyanitov EN, Ivanov AM. The role of T-regulatory cells in the pathogenesis of psoriasis. Vestnik dermatologii i venerologii. 2011;87(5):78–85 (In Russ.)] doi: 10.25208/vdv1068
  25. Kagen MH, McCormick TS, Cooper KD. Regulatory T-cells in psoriasis. Ernst Schering Res Found Workshop. 2006;(56):193–209. doi: 10.1007/3-540-37673-9_12
  26. Richetta AG, Mattozzi C, Salvi M, Giancristoforo S, D'epiro S, Milana, et al. CD4+CD25+ T-regulatory cells in psoriasis. Correlation between their numbers and biologics-induced clinical improvement. Eur J Dermatol. 2011;21(3):344–348. doi: 10.1684/ejd.2011.1362
  27. Keijsers RR, van der Velden HM, van Erp PE, de Boer-van Huizen RT, Joosten I, Koenen HJ, et al. Balance of Treg vs. T-helper cells in the transition from symp- tomless to lesional psoriatic skin. Br J Dermatol. 2013;168(6):1294–1302. doi: 10.1111/bjd.12236
  28. Quaglino P, Bergallo M, Ponti R, Barberio E, Cicchelli S, Buffa E, et al. Th1, Th2, Th17 and regulatory T-cell pattern in psoriatic patients: modulation of cytokines and gene targets induced by etanercept treatment and correlation with clinical response. Dermatology. 2011;223(1):57–67. doi: 10.1159/000330330
  29. Furuhashi T, Saito C, Torii K, Nishida E, Yamazaki S, Morita A. Photo(chemo) therapy reduces circulating Th17 cells and restores circulating regulatory T-cells in psoriasis. PLoS One. 2013;8(1):e54895. doi: 10.1371/journal.pone.0054895
  30. Kubo R, Muramatsu S, Sagawa Y, Saito C, Kasuya S, Nishioka A, et al. Bath-PUVA therapy improves impaired resting regulatory T-cells and increases activated regulatory T-cells in psoriasis. J Dermatol Sci. 2017;86(1):46–53. doi: 10.1016/j.jdermsci.2017.01.001
  31. Kotb IS, Lewis BJ, Barker RN, Ormerod AD. Differential effects of phototherapy, adalimumab and betamethasone-calcipotriol on effector and regulatory T-cells in psoriasis. Br J Dermatol. 2018;179(1):127–135. doi: 10.1111/bjd.16336
  32. Soler DC, Sugiyama H, Young AB, Massari JV, Mccormick TS, Cooper KD. Psoriasis patients exhibit impairment of the high potency CCR5+ T regulatory cell subset. Clin Immunol. 2013;149(1):111–118. doi: 10.1016/j.clim.2013.06.007
  33. Елисеева Д. Д., Завалишин И. А., Быковская С. Н., Федорова Т. Н., Карандашов Е. Н., Трунова О. А. Регуляторные Т-клетки CD4+CD25+FOXР3+ у больных ремитирующим рассеянным склерозом. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2011;5(2):9–13. [Eliseeva DD, Zavalishin IA, Bykovskaya SN, Fedorova TN, Karandashov EN, Trunova OA. Regulatory T-cells CD4+CD25+FOXР3+ in patients with remitting multiple sclerosis. Annaly Klinicheskoy I Experimental’noy Nevrologii (In Russ.)]

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Определение уровня Трег в периферической крови больных ВП на разных стадиях и у здоровых доноров

Скачать (474KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Обратная взаимосвязь между уровнем CD4+CD25+FOXP3+CD127low Трег и длительностью вульгарного псориаза

Скачать (463KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Обратная корреляция (r = –0,39) между уровнем CD4+CD25+FOXP3+CD127low Трег и тяжестью вульгарного псориаза

Скачать (252KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Распределение больных вульгарным псориазом, получавших фототерапию УФБ 311 нм, по продолжительности ремиссии

Скачать (291KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Прямая корреляционная связь (r = 0,88) между приростом уровня CD4+CD25+FOXP3+CD127low Т-клеток после фототерапии УФБ 311 нм и продолжительностью ремиссии у больных вульгарным псориазом

Скачать (434KB)
Метаданные

© Олисова О.Ю., Гудова В.В., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».